《生物鐘基因Per1在芬太尼時辰藥動學中的調控作用研究》是依託華中科技大學，由余早勤擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：生物鐘基因Per1在芬太尼時辰藥動學中的調控作用研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：余早勤
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
芬太尼等鎮痛藥物的療效具有顯著的晝夜節律性，對其時辰藥理學的深入研究有助於最佳化臨床治療方案進而提高治療效果。我們前期研究發現芬太尼的時辰藥動學特徵與其時辰藥效學特徵吻合，而其體內過程存在晝夜差異的內在機制尚不清楚。芬太尼主要經CYP3A4代謝，CYP3A4表達也具有晝夜節律性。我們的預實驗結果顯示鐘基因Per1與CYP3A4的晝夜節律特徵一致，同時，國外研究提示鐘基因Per1在鎮痛中發揮重要作用。因此我們提出假說認為Per1可調控CYP3A4的節律表達，從而最終決定芬太尼的時辰藥動學特徵。本項目採用體外實驗和Per1敲除動物實驗，在驗證CYP3A4節律表達對芬太尼體內過程的調控作用基礎上，研究Per1對於CYP3A4的調控進而影響芬太尼時辰藥動學的作用，並基於核受體來探討Per1調控CYP3A4節律的分子機制。研究結果不僅可以為芬太尼的合理用藥提供理論依據，也豐富了時辰藥理學的研究內容。
結題摘要
芬太尼是人工合成的強效麻醉性鎮痛藥，其主要在肝臟經CYP3A4代謝為無活性的去甲基芬太尼。研究表明芬太尼的鎮痛效果呈現明顯的晝夜節律，我們前期實驗顯示芬太尼時辰藥動學特徵與其時辰藥效學保持一致，但芬太尼體內過程晝夜節律變化的內在機制目前尚未闡明。生物鐘Per1在調控藥物代謝和鎮痛方面起著非常重要作用，其是否可以通過調控芬太尼體內過程的節律變化進而影響其藥動學目前還未見報導。本研究首先利用體外肝細胞系，初步測定CYP3A4和生物鐘基因Per1的晝夜節律表達特徵，結果顯示：CYP3A4的節律表達與Per1的表達保持一致，即CYP3A4和Per1的表達在21:00明顯高於9:00。接著體內研究以CYP3A4特異性抑制劑處理作對照組，在不同時間點給予大鼠芬太尼後，測定其體內藥動學變化，同時測定CYP3A4的節律表達。結果表明，LC-MS/MS測定方法特異性、靈敏度、精密度、準確度和穩定性均良好，能有效測定不同時間血漿芬太尼的藥動學變化；正常組小鼠在9:00和21:00給予芬太尼後體內藥動學呈現明顯節律變化，其血藥濃度在9:00明顯高於21:00，而給予維拉帕米預處理後，在不同時間給予芬太尼後體內藥動學並無明顯的節律差異；同時正常組大鼠肝臟中CYP3A4表達呈現明顯節律變化，其在21:00的表達明顯高於9:00，而維拉帕米組大鼠CYP3A4表達明顯偏低，且無明顯節律變化。進一步利用Per1敲除大鼠模型，考察不同時間給予大鼠芬太尼後其藥動學變化，測定Per1及CYP3A4的節律表達。初步結果顯示：與正常組相比，在Per1敲除大鼠中，芬太尼在9:00和21:00給藥後體內藥動學過程無明顯變化，且CYP3A4表達在9:00和21:00並未顯示明顯的節律變化。基於此，我們分析芬太尼體內過程的節律變化與CYP3A4的節律表達密切相關，生物鐘基因Per1可通過調控CYP3A4的節律表達進而影響芬太尼的時辰藥動學，但Per1是如何調控CYP3A4的表達還有待進一步研究。
