《生物節律周期決定和調控機制》是依託南京大學，由徐瓔擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：生物節律周期決定和調控機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：徐瓔
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
生物鐘又稱晝夜節律，是指生命活動以近24小時為周期的內在周期性節律。生物鐘的重要性是：首先它廣泛存在於幾乎所有的生物體內；其次是它幾乎影響了生物體的所有的生命過程。應該說生物鐘是包括人類在內的生物有機體的最基本調控機制之一，而生物鐘失調會對生物的生存或者人的健康造成嚴重損害。但是人們對構成生物鐘最基本的三大要素- - 周期、相位和振盪幅度如何決定以及生物鐘的這些要素在適應機體複雜性發展過程中的調控機制等基本科學問題並不十分清楚。.本研究擬通過我們已經建成的生物鐘突變小鼠資源庫，進行genetic interaction篩選，從體外到整體水平深入研究生物鐘形成反饋環的構成，並結合數學建模等多種手段提出新的生物鐘周期構成原理，以期獲得對生物鐘形成機制和調控的新認識。並在此基礎上，通過藥物篩選以對生物鐘模型進行驗證，進而為今後的臨床套用研究等提供科學和轉化醫學的支撐。
結題摘要
生物鐘系統參與調控了生物體幾乎全部的生長發育和新陳代謝過程，賦予生物對外界環境條件變化的預知性和適應性。生物節律最重要的參數是周期，振盪幅度與相位。該項目通過多種研究手段，解析哺乳動物晝夜節律產生的核心調控機制，以及對生理行為、代謝等多方面的影響。圍繞著一個核心科學問題晝夜節律是如何維持精確的周期和穩定性，從而保障它對生理和行為適應晝夜環境的調節。以上述工作為核心，從三個層次拓展了晝夜節律形成的分子機制以及晝夜節律對生理穩態的影響。我們首先通過數學建模，在理論上發現晝夜節律的周期是由E-BOX和RORE組成的反饋環的協調而構成，兩個環強度比例決定周期長短，而兩個環間的連鎖，保證了周期的穩定性；然後通過遺傳篩選和藥物擾動，找到了兩個關鍵蛋白，一個是發現FBXL3能夠同時影響兩個環，從而最大限度的改變了周期的長短，另外一個是我們篩選到HDAC3蛋白，發現HDAC3直接作用在BMAL1蛋白而影響E-box的激活，從而嚴重影響了振盪的幅度，這些結果加深了我們對晝夜節律原理的理解，為晝夜節律的干預與調控提供了理論和分子靶點；最後，對晝夜節律重要基因缺失的小鼠中進行生理功能的研究，分析晝夜節律發生紊亂時，小鼠在維持生理和行為過程中的病理改變，為晝夜節律紊亂與疾病之間關係奠定了基礎。除此之外，我們開啟了對中國人群晝夜節律時型的研究。項目資助在PNAS，eLife，Cell Reports, NAR, JBC等國際期刊發表論文。培養博士及博後8名，主持了國際生物鐘夏令營，亞洲生物鐘論壇及組建了中國細胞生物學會生物節律分會，承辦了國際小鼠表型分析聯盟會議。引進小鼠突變幹細胞資源庫，加入的國際小鼠表型分析聯盟，為系統性研究生物鐘打下了厚實的基礎。
