甘露糖受體

甘露糖受體（Mannose receptor，MR）屬於C型凝集素超家族成員，可通過胞外區識別和結合特定的糖類分子，在識別病原體、遞呈抗原和保持內環境穩定中發揮作用。

基本介紹

• 中文名：甘露糖受體
• 外文名：Mannose receptor
• 屬於：C型凝集素超家族成員
• 組成：糖類分子
• 作用：識別病原體、遞呈抗原

概述

20 世紀70 年代後期, 在兔肺泡巨噬細胞發現了一個175kDa 的內吞性受體，能識別糖基化的溶酶體酶和末端為甘露糖、海藻糖、N- 乙醯葡萄糖胺等殘基的糖類。該受體最初被命名為巨噬細胞甘露糖受體（Macrophage mannose receptor，MMR），進一步研究發現，其分布並不只限於巨噬細胞，故統稱為甘露糖受體（Mannose receptor，MR），其他名稱還包括MRC1（Mannose receptor C- type 1）和CLEC13D（C- type lectin domain family 13 member D）。之後，根據細胞分化分子系統,MR 又被命名為CD206。

甘露糖受體（Mannose receptor，MR）是先天免疫系統中重要的模式識別受體和內吞受體，主要存在於巨噬細胞和樹突狀細胞的細胞膜表面，MR 具有多個胞外結構域，能識別和結合廣泛的內源性和外源性配體，在維持內穩態、識別病原、誘導細胞因子、抗原遞呈等過程中發揮重要作用。

特徵及基因

結構特徵

MR 是C 型凝集素超家族中MR 家族（MR family）中的一員，屬鈣依賴性Ⅰ型跨膜蛋白受體。MR從N 端到C 端依次為胞外富含半胱氨酸（cysteine-rich，CR）結構域、Ⅱ型纖維連線蛋白（fibronectintype Ⅱ，FNⅡ）結構域、8 個串連的C 型凝集素樣結構域（C- type lectin- like domain，CTLD）、跨膜結構域和胞質內短尾巴結構域。MR 家族最顯著的特徵是單條肽鏈上含多個CTLD。

(1) 胞外的富含半胱氨酸區域(Cysteine-rich domain, CR)：為對稱的三葉草樣結構。具有凝集素活性，能夠結合SO4-4-N-乙醯半乳糖胺、SO4-3-N-乙醯半乳糖胺和SO4-3-半乳糖，因此能識別腺垂體激素如促黃體激素，硫酸軟骨素A和B，Lewisa和Lewisx型硫酸化低聚糖。MR家族成員間的CR序列的同源性是25%-30%。

(2) II型纖連蛋白重複區(Fibronectin type II domain, FNII)：在甘露糖受體家族成員間，此區域是最保守的。最近，細胞黏附分析和膠原質結合實驗的研究顯示，MR能在FNII區域介導下結合膠原質，可結合I型，III型和IV型膠原質，提示MR這種多功能的受體在膠原質清除或細胞基質黏附中具有額外的作用。

(3)多個C型凝集素樣糖類識別域(C-type lectin-likedomain, CTLD)：介導MR與以甘露糖､岩藻糖和N-乙醯氨基葡萄糖為末端的糖類結合,MR即得名於此｡ 單區域分析提示只有CTLD4能單獨結合單糖,但作為一個完整的受體以高親和性結合多價配體,是需要CTLD4-8參與的｡

(4)1個胞質內尾區域:MR在胞吞小室和質膜的重複循環,其胞內的靶向是由胞質區基於酪氨酸的基序介導的｡MR在早期內涵體的再循環是由雙芳香基序(由內吞基序上的酪氨酸和鄰近的苯丙氨酸組成)介導的｡從整體來說,MR的3維構象並非一成不變｡不同條件下MR構象的改變及隨之而來的多價結合位點有效性的變化,可以影響受體的功能｡Boskovic等證明在模擬內質網的低pH環境中,MR的3維結構出現極大的變化,以調節對配體的選擇性｡

編碼基因

人類的MR基因定位於10p11.21。基因結構研究表明外顯子1編碼信號序列，外顯子2編碼CR區域，外顯子3編碼FNII區域，外顯子30則編碼跨膜區和胞內區，另外的27個外顯子編碼8個TLDs和插入的聯結子區。

組織分布調節

組織分布

MR最初在大鼠肝枯否氏細胞中發現,事實上其廣泛分布於脾紅髓､淋巴結副皮質及胸腺皮質等特定組織的巨噬細胞｡MR在肺泡巨噬細胞､單核細胞衍生的巨噬細胞､樹突狀細胞均有豐富的表達,但在單核細胞上無表達｡在某些內皮細胞亞群､氣管平滑肌細胞､視網膜上皮細胞､腎血管系膜細胞､Kaposi肉瘤細胞､精子頂體細胞和腦小膠質細胞等也發現有MR的表達｡在母胎界面的蛻膜巨噬細胞上有豐富的MR,其與內吞分泌期黏液素有關｡Linehan的研究表明,在皮膚,肝,心肌,骨胳肌,舌肌的抗原遞呈細胞(APC)上都有MR的表達,且共焦顯微鏡顯示,MR陽性細胞共表達MHCII類分子,提示MR在這些細胞中的主要作用是抗原捕獲｡

受體的調節

MR的表達受到細胞因子等因素的複雜調節｡IL-4,IL-13和IL-10可上調腹膜炎募集的巨噬細胞上MR的表達｡前列腺素E(PGE)、地塞米松、1,25-二羥維生素D3也能上調MR的水平｡表面活性蛋白D和表面活性蛋白A能提高MR在體外培養的人單核細胞衍生的巨噬細胞表面的表達,此種提高與蛋白的合成無關,可能是胞內MR轉移到細胞表面增多｡肺表面活性蛋白A通過激活磷脂醯肌醇激酶?3/鈣信號轉導途徑上調MR的表達｡IFN-γ是前炎症因子,能激活炎症部位的巨噬細胞,IFN-γ下調MR的同時上調FcγR1的表達,提高對微生物的吞噬作用,隨後抗微生物的產物NO的產生也增加,並介導對病原體的殺滅｡由於NO在殺滅病原體的同時也會損傷炎症周圍的組織,因此在最初的殺滅完成後減輕炎症反應非常重要｡但感染和炎症後MR的胞吞和吞噬特徵是如何被調節目前尚不清楚｡另一方面,MR本身的糖基化,終端的唾液酸化,通過影響受體的自聯作用,也影響到它的CR區和CTLDs區的結合特性｡

免疫作用

甘露糖受體(MR) 屬於多凝集素(multilectin) 受體, 可識別細胞表面或病原體細胞壁上的多種糖分子, 通過參與受體介導的內吞作用(Receptor-Mediated Endocytosis) 和吞噬作用(phagocytosis) , 來維持內環境的穩定, 並將先天性免疫與後天免疫聯繫起來, 組成機體的一種免疫防禦系統。

MR 既能結合內源性分子，又能結合病原體；MR 清除了這兩類物質，使其成為內穩態與免疫防禦之間的橋樑。因此，MR 是一個非典型的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），其功能異常複雜。

維持內環境穩定

MR 通過胞外結構域識別和結合許多內源性配體，並將其內化和降解，在維持機體內環境穩態方面發揮重要作用，如通過CTLDs 清除進入循環中的溶酶體水解酶和髓過氧化物酶，清除衰老的細胞和壞死細胞的碎片；通過CR 調節循環中的前垂體激素含量；通過FNⅡ清除膠原蛋白，調節細胞與基質間的黏附作用等；Mφ通過MR 捕獲分泌的溶酶體酶, 可清除循環中的糖蛋白, 內吞甲狀腺球蛋白等分泌蛋白, 從而參與維持組織內環境的穩定。最新研究表明，MR 在清除外源毒物方面也具有重要作用。

MR在先天性免疫中的作用

MR參與識別病原體。MR 可以識別細胞壁的多糖成分, 如酵母甘露聚糖、細菌莢膜、L PS 和脂質阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan) , Mφ可通過MR來吞噬許多非調理素化的微生物, 包括細菌、真菌和原生動物(protozoa) 等。而在高等真核生物中, 甘露糖殘基通常深埋於糖蛋白分子內, 因而不能與MR 結合。Mφ的MR 識別病原體後, 可導致細胞活化, 使超氧化陰離子釋放增加, 並誘導細胞因子的合成。巨噬細胞膜在肌動蛋白細胞骨架的介導下可發生變形運動, 包繞病原體或病原體感染的靶細胞, 形成吞噬小體,進而消化、殺傷病原體。Newman 等觀察到, 人的DC 亦可通過MR 特異性地識別併吞噬白色念珠菌, 並在溶酶體水解酶的作用下殺傷病原體。

激活信號通路，誘導生成NO 和多種細胞因子。MR 與配體相互作用可以引發細胞內一系列的信號級聯放大，激活轉錄，促進或抑制NO 和多種細胞因子，如IL- 1、IL- 6、GM- CSF、TNF- a、IL- 12、IL- 10、IL- 1ra、IL- RⅡ等的表達。MR 的胞質內結構域很短，不含信號轉導基序，因此，MR 參與信號轉導，導致目的基因的表達還需要其他受體參與。有研究報導證實，IL- 8 的誘導生成需要TLR- 2 的參與。MR 通過介導不同細胞因子的生成對機體的免疫應答過程進行調節。

MR在後天免疫中的作用

MR參與抗原轉運。MR 可通過非糖基識別結構域, 與表達於脾和淋巴結細胞表面的特殊分子相互作用, 從而將MR2抗原複合物轉運至B 細胞親和力成熟區。T 細胞依賴抗原可誘導這些CR 配體陽性巨噬細胞變為樹突狀細胞，遊走進入B細胞濾泡中，向淋巴細胞呈遞抗原。由於CR 配體陽性巨噬細胞不表達MR，推測抗原首先與MR 陽性巨噬細胞（MR 的CTLDs）結合，結合有抗原的可溶性MR（sMR）或MR 陽性細胞再通過CR 與CR 配體陽性巨噬細胞結合。

MR參與DC的抗原呈遞。DC可通過MR 介導內吞方式攝取抗原。此途徑具有高效性、選擇性及飽和性的特點。MR 為可重複使用的抗原受體, 其功能主要是攝取並集中非自身抗原, 以利於抗原的處理和呈遞。與未甘露糖化的抗原肽相比較, 甘露糖化的抗原和肽段的提呈效率高200～10000倍。MR介導抗原的交叉遞呈，即外源蛋白內化後通過MHC- Ⅰ類分子遞呈給CD8+ 細胞。該功能對非直接感染APC 病毒和非內源性表達腫瘤抗原的免疫應答非常重要。外源性抗原由內體轉移到胞質中進行蛋白降解是抗原交叉遞呈的關鍵。最新的研究表明，MR 內化抗原後由泛素化調節（MR 的胞質段與多聚泛素連線）而實現這一轉移過程。