甘露庚糖醇

甘露庚糖醇是一種化學物質，分子式是C6H14O6。脫水藥、利尿藥。治療腦水腫及青光眼、急性少尿、預防急性腎功能衰竭，治療腎病綜合症水腫。

基本介紹

• 藥品名稱：甘露醇
• 外文名稱：mannitol In jection
• 形狀：本品為無色的澄明液體
• 分子式：C6H14O6

簡介

通用名:甘露醇
英文名:mannitol In jection
分子式：C6H14O6

分子量:182.17

編號系統

CAS號：87-78-5

EINECS號：201-770-2

性質與穩定性

本品為白色結晶性粉末；無臭，味甜。在水中易溶，在乙醇、乙醚中幾乎不溶。熔點166-170℃。沸點290-295℃。在無菌溶液中較穩定，不易被空氣中的氧所氧化。注射液為甘露醇的滅菌水溶液，為無色澄明液體。甘露醇為多醇糖，5.07%水溶液與血清滲透壓相等。其高滲溶液有脫水和利尿效果。口服後在腸道吸收很少。靜脈注射主要分布在細胞外液。在體內僅有一小部分在肝內變為糖原，大部分不變化而從尿中排出。靜注或靜滴10min開始有利尿作用，2-3h達高峰，維持6-8h。脫水降低顱內壓15min內顯效，持續3-8h，降低眼內壓30-60min顯效，持續4-6h。在自然界中，海藻、海帶中甘露醇含量較高，海藻洗下的洗液中含量可達2%，海帶的洗液約含1.5%。

合成方法

方法一、提取法
浸泡、鹼煉、酸化：在洗藻池中放約2-3t自來水，投入120kg海藻，至藻體膨脹後，仔細地把海藻上的甘露醇洗入水中，洗淨的海藻供提取海藻酸鈉用。洗液再洗第二批海藻，如此約洗四批。將上述洗液加300g/L(30%)氫氧化鈉液，PH10-11，靜置8h，待褐藻糖液、澱粉及其他有機黏性物充分凝聚沉澱。虹吸上清液，用硫酸(1：1)酸化，調節為pH6-7，進一步除膠狀物，得中性清液。海藻或海帶[自來水]→洗液[NaOH]→[pH10-11, 8h]上清液[硫酸]→[pH6-7]中性清液。
濃縮、醇洗：將上述中性清液用直火或蒸氣加熱至沸騰蒸發，溫度110-115℃，大量氯化鈉沉澱，不斷將鹽類與膠污物撈出，直至呈濃縮液，取小樣倒地上，稍冷卻應凝固，此時放料，含甘露醇30%以上，水分約含10%。將濃縮液冷至60-70℃，趁熱加95%乙醇(2：1)，不斷攪拌，漸漸冷至室溫後，離心甩乾除去膠質，得灰白色鬆散物。中性清液[110-115℃]→濃縮液[乙醇]→[60-70℃]鬆散物 。

提取 稱取鬆散物，裝入備有回流冷凝管的提取鍋內，加8倍量的94%乙醇，攪拌，緩慢加熱，沸騰回流30min出料，流水冷卻8h，放置一晝夜，離心甩乾，得白色鬆散甘露醇粗品，含甘露醇70%-80%。同上操作，乙醇重結晶1次，得工業用甘露醇，含量90%以上，Cl-含量<0.5%。鬆散物[94%乙醇]→[回流30min, 冷卻8h]。

粗製甘露醇 精製 取工業用甘露醇加蒸餾水加熱溶解，再加入1/10-1/8藥用活性炭，不斷攪拌，80℃保溫半小時，趁熱過濾，少許水洗活性炭2次，合併洗濾液，濃縮至甘露醇達70%時，如有渾濁，重新過濾。在攪拌下冷卻至室溫，結晶，抽濾，洗滌結晶，抽濾至於，得結晶甘露醇。

粗製甘露醇[蒸餾水，活性炭]→[80℃, 30min]濃縮濾液→結晶甘露醇；結晶甘露醇[105-110℃, 4h]→藥用甘露醇成品。
注射液的製備：甘露醇成品按劑量溶於注射用水成溶液，經滅菌等得甘露醇注射液。

甘露醇成品[注射用水]→甘露醇注射液
方法二、直接發酵法
選育菌種 將Aspergillus Oryzae3.409菌種，移植於盛有10ml斜面培養基(麥芽汁中加入2.1%瓊脂)試管中在31℃培養4d。得斜面菌種。菌種保藏系用低溫保藏法，置斜面菌種於4℃冰櫃中，保存2-3個月傳代一次，使用前需要重新轉接培養活化，以保證發酵。
米麴黴素[菌株斜面培養基]→[31℃, 4d]斜面菌種
種子培養 取培養4d的菌種麥芽汁斜面2支，移植於17.5L種子培養基中。

種子培養基的配製：硝酸鈉0.3%，磷酸二氫鉀0.1%，硫酸鎂0.05%，氯化鉀0.05%，硫酸亞鐵0.001%，玉米漿0.5%，澱粉水解糖2%，玉米粉2%，初pH6-7。

通氣量1：0.5V/(V·min)，溫度31℃±1℃，350r/min攪拌，罐壓98.1kPa培養20-24h，得種子培養液。

斜面菌種[種子培養基]→[pH6-7, 31℃, 20-24h]種子培養液。
發酵 發酵培養基的配製：硝酸鈉0.3%，磷酸二氫鉀0.1%，硫酸鎂0.05%，硫酸亞鐵0.001%，玉米漿3%，玉米粉3.5%，澱粉水解糖12.5%，初pH6-7。
取350L發酵培養基放人600L的發酵缸中，以146.15kPa ，蒸氣滅菌30min，移入種子培養液，接種量5%，罐壓98.1kPa，通氣量 1：0.3V/(V·min)，發酵培養20h後，改為1：0.4V/(V·min)，溫度30-32℃，攪拌230r/min，發酵周期4-5d。為防止產生泡沫，在配料時加豆油200ml。所得發酵液中含甘露醇5%以上，轉化率40%。

種子培養液[蒸氣]→[pH6-7, 30-32℃, 4-5d]發酵液。
凝固蛋白、濃縮、結晶、脫色、脫鹽 將發酵液加熱100℃，5min，加1%活性炭80-85℃，30min，過濾或甩乾，得澄清液。再將澄清濾液在50-60℃真空濃縮至31°Be，在室溫下放置24h，甩幹得甘露醇結晶。把結晶溶於0.7倍水中，加活性炭2%，70℃加熱30min脫色，過濾。濾液通過717強鹼性陰離子交換樹脂(OH-型)和強酸性陽離子交換樹脂(H+型)2：1混合床樹脂進行脫鹽，檢查流出液無氯離子反應。
發酵液[1%活性炭]→[100℃, 5min; 80-85℃, 30min]澄清濾液[55-60℃]→[減壓]粗製品[水，2%活性炭]→[70℃, 30min]濾液[陰陽混合床樹脂]→流出液
濃縮、結晶、烘乾 流出液用蒸氣在55-60℃，80kPa(600mmHg)減壓濃縮至25°Be，濃縮液放冷至室溫24h結晶，甩乾，置105-110℃烘乾，粉碎得藥用成品，收率60%，含量98.83%-100.9%。
流出液[55-60℃]→[減壓]濃縮液[室溫]→[24h]結晶[105-110℃]→原料藥
製劑 取適量注射用水，加熱至90℃左右，按20%含量稱取甘露醇，使之溶解，加活性炭水浴加熱5min脫色，布氏漏斗過濾，再補加注射用水至全量。測定含量及pH合格後，用G₃垂熔玻璃濾球濾至澄明，分裝於50ml、100ml或250ml的安瓿或輸液瓶中，以98.1kPa熱壓蒸氣滅菌40min，得甘露醇注射液。

用途

脫水藥、利尿藥。治療腦水腫及青光眼、急性少尿、預防急性腎功能衰竭，治療腎病綜合症水腫。
注意事項：活動性顱內出血者禁用注射液(開顱手術除外)。

用作分析試劑，也用於樹脂和藥品的合成。

藥理毒理

甘露醇為單糖，在體內不被代謝，經腎小球濾過後在腎小管內甚少被重吸收，起到滲透利尿作用。 （1）組織脫水作用。提高血漿滲透壓，導致組織內（包括眼、腦、腦脊液等）水分進入血管內，從而減輕組織水腫，降低眼內壓、顱內壓和腦脊液容量及其壓力。1g甘露醇可產生滲透濃度為5.5mOsm，注射100g甘露醇可使2000ml細胞內水轉移至細胞外，尿鈉排泄50g。 不同濃度甘露醇溶液的滲透濃度如下 甘露醇濃度（%） 滲透濃度（mOsm/L） 甘露醇濃度（%） 滲透濃度（mOsm/L） 5 275 20 1100 10 550 25 1375 15 825 （2）利尿作用。甘露醇的利尿作用機制分兩個方面: ①甘露醇增加血容量，並促進前列腺素 I2分泌，從而擴張腎血管，增加腎血流量包括腎髓質血流量。腎小球進球小動脈擴張，腎小球毛細血管壓升高，皮質腎小球濾過率升高。 ②本藥自腎小球濾過後極少（<10%）由腎小管重吸收，故可提高腎小管內液滲透濃度，減少腎小管對水及Na+、Cl－、K+、Ca2+、Mg2+和其他溶質的重吸收。過去認為本藥主要作用於近端小管，但經穿刺動物實驗發現，套用大劑量甘露醇後，通過近端小管的水和Na+僅分別增多10%～20%和4%～5%；而到達遠端小管的水和Na+則分別增加40%和25%,提示亨氏袢重吸收水和Na+減少在甘露醇利尿作用中占重要地位。此可能是由於腎髓質血流量增加，髓質內尿素和Na+流失增多，從而破壞了髓質滲透壓梯度差。 由於輸注甘露醇後腎小管液流量增加，當某些藥物和毒物中毒時，這些物質在腎小管內濃度下降，對腎臟毒性減小，而且經腎臟排泄加快。

【藥代動力學】 甘露醇口服吸收很少。靜脈注射後迅速進入細胞外液而不進入細胞內。但當血甘露醇濃度很高或存在酸中毒時，甘露醇可通過血腦屏障，並引起顱內壓反跳。利尿作用於靜注後1小時出現，維持3小時。降低眼內壓和顱內壓作用於靜注後15分鐘內出現，達峰時間為30～60分鐘，維持3～8小時。本藥可由肝臟生成糖原，但由於靜脈注射後迅速經腎臟排泄，故一般情況下經肝臟代謝的量很少。本藥T1/2為100分鐘，當存在急性腎功能衰竭時可延長至6小時。腎功能正常時，靜脈注射甘露醇100g，3小時內80%經腎臟排出。

【適應症】 （1）組織脫水藥。用於治療各種原因引起的腦水腫，降低顱內壓，防止腦疝。 （2）降低眼內壓。可有效降低眼內壓，套用於其他降眼內壓藥無效時或眼內手術前準備。 （3滲透性利尿藥。用於鑑別腎前性因素或急性腎功能衰竭引起的少尿。亦可套用於預防各種原因引起的急性腎小管壞死。 （4）作為輔助性利尿措施治療腎病綜合徵、肝硬化腹水，尤其是當伴有低蛋白血症時。 （6）對某些藥物逾量或毒物中毒（如巴比妥類藥物、鋰、水楊酸鹽和溴化物等），本藥可促進上述物質的排泄，並防止腎毒性。 （6）作為沖洗劑，套用於經尿道內作前列腺切除術。 （7）術前腸道準備。

【用法與用量】 1.成人常用量： （1）利尿。常用量為按體重1～2g/kg，一般用20%溶液250m1靜脈滴注，並調整劑量使尿量維持在每小時30～50m1。 （2）治療腦水腫、顱內高壓和青光眼。按體重0.25～2g/kg，配製為15%～25%濃度於30～60分鐘內靜脈滴注。當病人衰弱時，劑量應減小至0.5g/kg。嚴密隨訪腎功能。 （3）鑑別腎前性少尿和腎性少尿。按體重0.2g/kg，以20%濃度於3～5分鐘內靜脈滴注，如用藥後2～3小時以後每小時尿量仍低於30～50ml，最多再試用一次，如仍無反應則應停藥。已有心功能減退或心力衰竭者慎用或不宜使用。 （4）預防急性腎小管壞死。先給予12.5～25g，10分鐘內靜脈滴注，若無特殊情況，再給50g，1小時內靜脈滴注，若尿量能維持在每小時50m1以上，則可繼續套用5%溶液靜滴;若無效則立即停藥。 （6）治療藥物、毒物中毒。50g以20%溶液靜滴，調整劑量使尿量維持在每小時100～500ml。 （6）腸道準備。術前4～8小時，10%溶液1000ml於30分鐘內口服完畢。 2.小兒常用量： （1）利尿。按體重0.25～2g/kg或按體表面積60g/m2，以15%～20%溶液2～6小時內靜脈滴注。 （2）治療腦水腫、顱內高壓和青光眼。按體重1～2g/kg或按體表面積30～60g/m2，以15%～20%濃度溶液於30～60分鐘內靜脈滴注。病人衰弱時劑量減至0.5g/kg。 （3）鑑別腎前性少尿和腎性少尿。按體重0.2g/kg或按體表面積6g/m2，以15%～25%濃度靜脈滴注3～5分鐘，如用藥後2～3小時尿量無明顯增多，可再用1次，如仍無反應則不再使用。 （4）治療藥物、毒物中毒。按體重2g/kg或按體表面積60g/m2以5%～10%溶液靜脈滴注。

【不良反應】 （1）水和電解質紊亂最為常見。 ①快速大量靜注甘露醇可引起體內甘露醇積聚，血容量迅速大量增多（尤其是急、慢性腎功能衰竭時），導致心力衰竭（尤其有心功能損害時），稀釋性低鈉血症，偶可致高鉀血症； ②不適當的過度利尿導致血容量減少，加重少尿; ③大量細胞內液轉移至細胞外可致組織脫水，並可引起中樞神經系統症狀。 （2）寒戰、發熱。 （3）排尿困難。 （4）血栓性靜脈炎。 （6）甘露醇外滲可致組織水腫、皮膚壞死。 （6）過敏引起皮疹、蕁麻疹、呼吸困難、過敏性休克。 （7）頭暈、視力模糊。 （8）高滲引起口渴。 （9）滲透性腎病(或稱甘露醇腎病〉，主要見於大劑量快速靜脈滴注時。其機理尚未完全闡明，可能與甘露醇引起腎小管液滲透壓上升過高，導致腎小管上皮細胞損傷。病理表現為腎小管上皮細胞腫脹，空泡形成。臨床上出現尿量減少，甚至急性腎功能衰竭。滲透性腎病常見於老年腎血流量減少及低鈉、脫水患者。

【禁忌症】 ①已確診為急性腎小管壞死的無尿患者，包括對試用甘露醇無反應者，因甘露醇積聚引起血容量增多，加重心臟負擔; ②嚴重失水者; ③顱內活動性出血者，因擴容加重出血，但顱內手術時除外; ④急性肺水腫，或嚴重肺瘀血。 【注意事項】 （1）除作腸道準備用，均應靜脈內給藥。 （2）甘露醇遇冷易結晶，故套用前應仔細檢查，如有結晶，可置熱水中或用力振盪待結晶完全溶解後再使用。當甘露醇濃度高於15%時，應使用有過濾器的輸液器。 （3）根據病情選擇合適的濃度，避免不必要地使用高濃度和大劑量。 （4）使用低濃度和含氯化鈉溶液的甘露醇能降低過度脫水和電解質紊亂的發生機會。 （6）用於治療水楊酸鹽或巴比妥類藥物中毒時，應合用碳酸氫鈉以鹼化尿液。 （6）下列情況慎用： ①明顯心肺功能損害者，因本藥所致的突然血容量增多可引起充血性心力衰竭; ②高鉀血症或低鈉血症; ③低血容量，套用後可因利尿而加重病情，或使原來低血容量情況被暫時性擴容所掩蓋; ④嚴重腎功能衰竭而排泄減少使本藥在體內積聚，引起血容量明顯增加，加重心臟負荷，誘發或加重心力衰竭； ⑤對甘露醇不能耐受者。 （7）給大劑量甘露醇不出現利尿反應，可使血漿滲透濃度顯著升高，故應警惕血高滲發生。 （8）隨訪檢查： ①血壓； ②腎功能； ③血電解質濃度，尤其是Na+和K+； ④尿量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 （1）甘露醇能透過胎盤屏障。 （2）是否能經乳汁分泌尚不清楚。

【老年患者用藥】 老年人套用本藥較易出現腎損害，且隨年齡增長，發生腎損害的機會增多。適當控制用量。

【藥物相互作用】 （1）可增加洋地黃毒性作用，與低鉀血症有關。 （2）增加利尿藥及碳酸酐酶抑制劑的利尿和降眼內壓作用，與這些藥物合併時應調整劑量。

【藥物過量】 應儘早洗胃，給予支持，對症處理，並密切隨防血壓、電解質和腎功能。

【規格】 (1)50ml:10g; (2)100ml:20g; (3)250ml:50g; (4)3000ml:150g

【貯藏】 遮光，密閉保存。