《環境脅迫增加海洋真菌的化學多樣性研究》是依託中國海洋大學，由朱偉明擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：環境脅迫增加海洋真菌的化學多樣性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：朱偉明
- 依託單位：中國海洋大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
天然產物由於其具有與藥物相似的化學多樣性，成為藥物的主要來源，40％的治療藥物來源於天然產物。海洋由於其環境的特殊性和生物資源的多樣性，逐漸成為發現新天然產物的資源寶庫，約1/2的海洋天然產物具有生物活性、上市或在研海洋藥物達684種。海洋微生物是海洋天然產物的三大來源之一，海洋真菌更是由於其次生代謝產物產量高、基因多樣性和遺傳背景的複雜性，成為海洋天然產物的熱點資源。但許多表達天然產物的基因在生物體內是沉默的，這些基因的表達受多因子調節，其中環境因子是調控基因表達的主要因素。本課題擬在原有工作的基礎上，深入研究環境脅迫對海洋真菌次生代謝產物的影響，通過擬生態培養（寡營養、混菌培養）、鹵鹽或pH脅迫等發酵策略，誘導海洋真菌產生結構新穎的活性化合物，增加海洋真菌天然產物的化學多樣性；獲得具有腫瘤細胞毒活性和抗菌活性的新天然產物，為研製我國自主智慧財產權的海洋創新藥物提供候選化合物或先導化合物。
結題摘要
本項目旨在通過發酵策略，激活海洋真菌等微生物中的沉默基因，誘導海洋“天才菌株”產生新的活性天然產物，增加海洋微生物天然產物的化學多樣性，獲得新的含氮和鹵代等抗腫瘤和抗菌活性天然產物，為研製具有自主智慧財產權的海洋創新藥物提供候選化合物或先導化合物。 本項目通過擬生態培養（寡營養、混菌培養）、環境脅迫（高鹽脅迫、高/低pH脅迫）、富營養和固體培養等方法，從10株海洋來源真菌和10株海洋來源放線菌的發酵產物中分離鑑定了192個天然產物，其中75個新化合物、117個已知物，含氮化合物占58%；合成了24個新衍生物。這些天然產物中具有抗菌、腫瘤細胞毒、抗甲型流感H1N1病毒和α-糖苷酶抑制活性的天然產物依次為40個、23個、17個和9個；活性含氮物占活性天然產物總數的72%。新骨架生物鹼streptocarbazoles A (169) 和B (170)以及cyanogramide (164)被Nat Prod Rep遴選為熱點分子。特別是，含氮物21-isopentenylpaxilline (27)和albonoursin (150)具有顯著的抗H1N1活性，IC50分別為6.6和6.8 μM（利巴韋林的IC50為113.1 μM）；6-O-demethylmonocerin (125)的α-糖苷酶抑制活性是阿卡波糖的35倍， IC50 分別為0.027 和 0.95 mM；這是首次發現此類化合物具有抗H1N1病毒和α-糖苷酶抑制活性。4個含氮物epicorazine A (98)對HL-60和HCT-116、cyanogriside H (168) 對K562以及衍生物202對MBA-MB-231和214對A549細胞系的IC50分別為 0.05、0.33、0.8、1.1和0.5 μM（阿黴素IC50分別為0.03、0.21、0.65、0.67和0.16 μM）；濃度為5 μM的cyanogramide（164），可將MCF-7/Adr的耐藥性逆轉41.5倍。研究為抗腫瘤、抗H1N1病毒和治療糖尿病的α-糖苷酶抑制劑的藥物篩選提供了新的結構類型。 本項目共發表34篇標註“21172204 基金號”的研究論文，其中26篇SCI文章（包括Org Lett、J Nat Prod、Tetrahedron等期刊）、8篇CSCD文章；並公開一項中國發明專利。
