環境回響型載體

簡介

環境回響型載體是藥物遞送系統中的一個重要門類，通常指一類能夠根據其所處的環境做出特定回響的藥物載體。這裡的環境條件既包括溫度、壓力、電位、pH、氧化還原等物理化學環境，也包括酶、激素、細胞因子等生化學環境。而回響則包括降解、組裝、釋藥、活化、粘附、蓄積等行為。由於環境回響型載體在表現上顯示出一定的智慧型性，因此也被劃為智慧型載體的範疇。環境回響型載體至少包括兩個功能組件，其一是回響組件，用於感知並對外界環境做出相應，二是載藥組件，用於搭載藥物，實現特定的生理功能，但有時這兩部分可以合二為一。

環境回響型載體的分類

1、溫度敏感性載體

溫度是一項重要的生理指標，並且易於進行人工干預，因此能夠比較方便地通過溫度變化調控載體的功能，這一類載體通常被稱為溫敏性載體。聚異丙基丙烯醯胺（PNIPAm）是最常用的溫度敏感基團，它的低臨界相變溫度（LCST）在32ºC左右，接近正常生理溫度。當溫度高於LCST時，醯胺基和水之間的氫鍵被破壞，醯胺基之間形成分子內氫鍵，鏈段中疏水的異丙基開始起主導作用，此時PNIPAm的疏水性較強；而當溫度下降到低於LCST時，醯胺鍵與水分子之間會形成氫鍵，使水合作用加強，此時PNIPAm親水性增加，鏈段舒展。常見的溫度敏感性載體包括溫敏凝膠、膠束、脂質體等。如溫敏凝膠在低於LCST時呈液體狀態，可以自由流動，當溫度高於LCST時，由於疏水作用形成非化學交聯，從而轉化為固態的的凝膠。

2、pH敏感性載體

特定的pH環境是生物體維繫正常生理功能的必要條件。人體內不同組織、器官的pH環境存在巨大差異，如胃中的pH在1~2左右，而腸道則在8左右。對於腫瘤組織來說，由於腫瘤細胞生長速度快，腫瘤組織內部血供不足，導致其內部的pH值由正常組織的7.4降至5~6左右。此外，細胞內部不同細胞器內的pH環境也大不相同。這些環境酸性的差異，使pH回響性藥物載體的開發成為可能。目前對pH敏感性基因載體的研究已經相當成熟，pH敏感的脂質、納米微囊、樹枝狀大分子等都是研究的對象。pH回響性藥物載體的實現通常可以利用pH不穩定的化學鍵製備藥物載體，在特定pH條件下這些化學鍵會發生斷裂，從而活化或釋放藥物。另外一種策略是在載體中引入質子供體基團。當環境pH大於其pKa值時，其發生質子化而帶上正電，從而改變載體的性質。

3、氧化還原敏感性載體

細胞內部存在大量的谷胱甘肽（GSH），其濃度是細胞外的200倍以上，從而使細胞內形成一個還原性的環境。氧化還原敏感性載體通常在化學結構上含有二硫鍵（-S-S-），在谷胱甘肽、二硫蘇糖醇（DTT）等還原劑的存在下，二硫鍵能被還原成巰基，使分子鏈斷裂。由於細胞外的谷胱甘肽不足以還原二硫鍵，所以只有當載體進入細胞內部時“敏感開關”才會啟動，從而起到在胞內定點釋放藥物的作用。

4、酶敏感性載體

腫瘤細胞在很多酶的表達上都與正常細胞有所不同，如腫瘤細胞會高表達基質金屬蛋白酶（MMP）等。酶敏感的載體通常含有酯酶可斷裂的酯鍵或者蛋白酶可斷裂的短肽等基團，可以在特定酶的作用下被切斷，從而實現靶向蓄積或釋藥。

5、對外部物理信號刺激敏感的載體

廣義上的環境回響還包括對外部物理刺激如光、超聲、電磁場等的回響。光動力治療（PDT）是光回響型載體在醫學方面最典型的套用，其首先使光敏劑定位於靶細胞或目標組織中，隨後利用特定波長的光對目標部位進行照射，使光敏劑活化，產生單線態氧、超氧自由基等多種活性氧（ROS）成分，從而殺死病變的細胞；利用超音波的空化效應及聲孔效應等可以使微泡破裂，同時伴隨微束、衝擊波、射流的發生，從而可以促進藥物的釋放或提高藥物進入細胞的效率；磁場常被用來控制磁性載體在體內的動態，實現靶向給藥，通過磁場達到控制釋放的目的近年來也有研究。

環境回響型載體

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