《獨創的MyD88抑制劑靶向防治GVHD的新策略及機理》是依託華中科技大學，由周平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：獨創的MyD88抑制劑靶向防治GVHD的新策略及機理
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周平
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
移植物抗宿主病(GVHD)是異基因血幹細胞移植(HSCT)和某些大器官移植後致死性併發症，治療困難，預後兇險。近年來發現固有免疫中主要信號通路TLR/MyD88活化貫穿GVHD發生髮展的始終。以TLR/MyD88為靶點探尋防治GVHD的策略已成為國際研究熱點。目前的免疫抑制劑(多針對獲得性免疫)對治療以天然免疫占主導的GVHD靶器官(皮膚、腸道、肺)損傷作用有限。經過十年研究，我們成功創製的有完全自主智慧財產權的MyD88抑制劑不僅具有強大的抗排斥作用，還能調控宿主內效應T和調節性T細胞的平衡，而對移植物抗腫瘤效應(GVT)中起關鍵作用的T細胞無損害，為HSCT後實現GVHD與GVT的分離提供了理論基礎。本項目擬明確藥物在抗GVHD中精確的作用機理，探索干預固有免疫和獲得性免疫系統的治療效應，實現GVHD與GVT理想分離，從這些全新抗GVHD策略的探索中找到掃除困擾HSCT主要障礙的新方法。
結題摘要
移植物抗宿主病(GVHD)是異基因血幹細胞移植(HSCT)和某些大器官移植後致死性併發症，治療困難，預後兇險。近年來發現固有免疫中主要信號通路TLR/MyD88活化貫穿GVHD發生髮展的始終。以TLR/MyD88為靶點探尋防治GVHD的策略已成為國際研究熱點。目前的免疫抑制劑(多針對獲得性免疫)對治療以天然免疫占主導的GVHD靶器官(皮膚、腸道、肺)損傷作用有限。經過十年研究，我們成功創製的有完全自主智慧財產權的MyD88抑制劑不僅具有強大的抗排斥作用，還能調控宿主內效應T和調節性T細胞的平衡，而對移植物抗腫瘤效應(GVT)中起關鍵作用的T細胞無損害，為HSCT後實現GVHD與GVT的分離提供了理論基礎。我們的實驗結果表明GVHD小鼠靶器官組織中TLR4/MyD88/NF-κB信號通路呈明顯的活化狀態，基因轉錄和蛋白翻譯均有增強，且與GVHD病情呈顯著的正相關，TJ-M2010-5可抑制 LPS導致的DC成熟與活化，抑制DC細胞內MyD88信號通路的傳遞，抑制其分泌IL-1α、 IL-10、IL-12、IL-18等炎性因子；TJ-M2010-5通過抑制 DC成熟而阻斷混培體系中的異基因淋巴細胞增殖；TJ-M2010-5通過改善GVHD小鼠體內炎性環境，減輕靶器官病理損傷與細胞壞死凋亡，促進組織修復，促進嵌合體形成，明顯延緩 GVHD 進展；TJ-5 治療荷瘤GVHD小鼠過程中對移植物GVT效果並無明顯的抑制作用。基於新型 MyD88 抑制劑，聯合 CD40/CD40L 阻斷，行雙系統聯合抑制，能顯著改善，甚至逆轉 GVHD 進展；TJ-M2010-5 治療 GVHD 的同時不影響 GVT 作用，TJ-M2010-5 通過對腫瘤細胞的直接殺傷和其干預後 GVT 效應的保留來減少骨髓瘤的復發，延長荷瘤小鼠的生存期。TJ-M2010-5 可通過誘導受體 Treg 的生成而發揮一定的 GVT 效果。這為臨床上治療GVHD以及GVHD與GVT分離提供新的策略。
