熱化療用靶向多功能矽質體在癌症診治中的套用研究

《熱化療用靶向多功能矽質體在癌症診治中的套用研究》是依託北京大學，由梁曉龍擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：熱化療用靶向多功能矽質體在癌症診治中的套用研究
• 項目負責人：梁曉龍
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

熱療能顯著增強化療療效，將光熱治療與化療聯合已成為當前的研究熱點。但是，如何使用同一載體負載化療藥物和近紅外吸收染料對癌症進行化療和光熱治療，以及如何解決脂質體穩定性和熱敏性的矛盾從而實現藥物的可控釋放，是醫藥領域面臨的兩大挑戰。申請人擬通過共價鍵將近紅外疏水染料吲哚菁綠衍生物與脂質分子連線，合成含吲哚菁綠衍生物的複合脂質，並以此為自組裝基元製備包載熱敏試劑碳酸氫銨和化療藥物阿黴素的多功能矽質體。一方面，位於矽質體雙層中以共價鍵連線的吲哚菁綠衍生物可用於近紅外螢光成像、光聲成像與光熱治療；另一方面，矽質體中載入的碳酸氫銨和阿黴素用於可控釋化療。在矽質體製備過程中，進一步引入含放射性核素螯合劑和葉酸靶向基團的脂質分子，這樣即可得到集靶向、高穩定性、藥物可控釋、三模態診斷（螢光、光聲和核素成像）、光熱治療與化療於一體的新型多功能矽質體，最終達到分子成像監控下的癌症治療目的。

結題摘要

本研究主要從調控藥物載體穩定性和熱敏性出發，設計構建矽質體藥物控釋系統，使光熱和化療相互增效，從而協同克服腫瘤耐藥性、抑制腫瘤復發和轉移。主要研究工作包括以下四個方面：1. 構建共價鍵連近紅外染料的矽質體用於腫瘤光熱-化療聯合治療：基於共軛的甲川菁類近紅外染料鍵連單硬脂酸甘油酯結構，設計並製備新型多功能矽質體體系，通過自組裝等步驟得到具有矽酸鹽表面的矽質體，與以往的光熱治療策略不同，該體系不需要釋放光熱劑，而是將光熱劑鍵連在載體上，通過光照產生高熱量，從而使矽質體雙層膜滲透性發生改變，釋放出化療藥物實現熱化療的聯合；2.智慧型熱敏矽質體通過加熱產氣實現局部熱化療；將矽烷前體複合脂質與近紅外光熱劑DiR共組裝，同時包埋熱敏性碳酸氫銨（ABC）和化療藥物鹽酸阿黴素（DOX），構建光熱敏感的矽質體藥物遞送系統，DiR的近紅外螢光可用於指導雷射照射，以實現腫瘤部位的精確熱療，同時在局部分解ABC產生CO2氣泡，形成可滲透通道，促進DOX快速釋放。該策略對於在腫瘤部位實現局部藥物釋放，減少藥物過早釋放，結合DiR的光熱效應，可顯著抑制的腫瘤的生長和復發；3. PD-L1矽質體介導的化療和免疫治療聯合抑制腫瘤轉移：構建新的以PD-L1為靶點、紫杉醇為抗癌藥物、IRDye800CW螢光探針和Gd-DOTA磁共振造影劑標記的矽質體納米粒。通過雙模式螢光和核磁共振成像評估靶向特異性，並驗證該藥物遞送體系對小鼠移植瘤的治療效果。實驗結果證實該多功能納米矽質體可用於無創檢測腫瘤中PD-L1表達的變化，以及實現靶向化療-免疫協同治療，有效抑制了腫瘤的轉移；4. 構建近紅外光熱劑（DiR）-喜樹鹼-氟尿苷三元藥物共軛體納米膠囊，光熱-化療協同作用克服腫瘤耐藥性：受矽質體穩定性啟發設計合成高度對稱的以共價鍵連線的喜樹鹼-氟尿苷藥物共軛體，並與DiR組裝，所得到的CF-DiR納米膠囊具有很高的載藥量、優異的光熱轉換效率、穩定的雙藥組合、且沒有藥物過早泄漏的問題，在克服腫瘤細胞多藥耐藥性方面具有很好的潛在套用前景。