《煙酸受體HCA2在免疫細胞中功能及分子機制研究》是依託浙江大學，由史影擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：煙酸受體HCA2在免疫細胞中功能及分子機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：史影
- 項目類別：青年科學基金項目
- 批准號：31200621
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
煙酸在臨床上被用來治療高血脂和心血管系統疾病已有50多年歷史。2003年，HCA2被發現是煙酸的作用靶點，隨後不久，它的內源性配體3-羥基丁酸被發現。煙酸可以通過HCA2，激活Gi蛋白，通過信號轉導，最後抑制酯酶的活性，從而起到抗脂解的功能。目前已經有多系列以HCA2為靶標的化合物已經被合成，試圖開發治療高血脂和心血管疾病的新藥物。除了在脂肪細胞中表達以外，HCA2還在多種免疫細胞中表達，包括中心粒細胞，巨噬細胞，樹狀細胞以及上皮朗格罕氏細胞。HCA2在免疫細胞中的廣泛存在意味著它在免疫系統有重要功能，但其功能目前知之甚少。本項目將在原有研究基礎上，選擇內源性表達HCA2的免疫細胞，並結合HCA2 knock-out小鼠動物模型，對HCA2在免疫細胞中的信號轉導及功能做深入研究，試圖揭示HCA2在免疫細胞中的作用機理，為新靶標新藥物的發現，煙酸進一步的臨床套用奠定基礎。
結題摘要
煙酸在臨床上被證實能有效地治療高血脂和心血管系統疾病，2003年發現HCA2是煙酸的作用靶點。煙酸可以通過HCA2，激活Gi蛋白，通過信號轉導，最後抑制酯酶的活性，從而起到抗脂解的功能，但其降血脂的機制目前尚無定論。目前，HCA2已成為研發治療高血脂和心血管疾病藥物的新靶標。除了在脂肪細胞中表達以外，HCA2還在多種免疫細胞中表達，包括中心粒細胞，巨噬細胞，樹狀細胞以及上皮朗格罕氏細胞。HCA2在免疫細胞中的廣泛存在意味著它在免疫系統有重要功能，最近幾年已有報導HCA2在腸道炎症、肥胖伴隨性炎症中的一些作用。本項目探討了HCA2在巨噬細胞中的功能及作用機制，我們研究了HCA2與巨噬細胞增殖、凋亡，趨化及吞噬功能的關係，發現HCA2主要通過抑制趨化因子介導的巨噬細胞定向遷移及抑制炎症因子IL-6等的釋放，進而抑制炎症。我們探討了HCA2引起的下游信號通路的變化及抑制巨噬細胞趨化的機制，發現PKC依賴的ERK1/2信號通路與煙酸對趨化因子介導的巨噬細胞定向遷移的抑制作用密切相關。最近的研究還表明HCA2的活化可能促進趨化因子受體內吞，改變趨化因子受體膜表達量，這也可能是HCA2抑制巨噬細胞趨化的機制之一。動物實驗表明煙酸能抑制野生型小鼠的各項炎症指標，而不能抑制HCA2-/-型小鼠的炎症發展，證實煙酸能通過HCA2顯著抑制LPS誘導的敗血症的發展。我們的結果達到了本項目的預期目標，進一步提示HCA2及其下游信號通路可能成為調節炎症以及與炎症相關的重大疾病如動脈粥樣硬化，肥胖、糖尿病、敗血症、甚至腫瘤的治療靶點。同時，我們的研究還發現煙酸能通過HCA2，降低小鼠的體重，提高血液中HDL/LDL的比例，通過抑制肝臟中脂肪的合成，降低胰島素的分泌等影響個體的糖脂平衡。HCA2可以成為治療肥胖、脂肪肝、調節糖脂平衡的一個有效靶點。
