《炎症共刺激分子CD137-CD137L調控NFATc1啟動粥樣斑塊鈣化的機制》是依託江蘇大學，由嚴金川擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：炎症共刺激分子CD137-CD137L調控NFATc1啟動粥樣斑塊鈣化的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：嚴金川
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管鈣化特別是位於AS斑塊內微鈣化灶，極易引起斑塊破裂，是造成心肌梗死、血管夾層的重要原因；研究提示：NFATc1發揮調控血管鈣化的分子開關作用。我們前期發現：ApoE-/-小鼠斑塊形成中，NFATc1是受CD137-CD137L軸調控斑塊進展的下游分子，在斑塊早期鈣化形成區，NFATc1表達增強，分別激動/抑制該軸，小鼠頸動脈斑塊內鈣鹽沉積增加/減少，NFATc1在平滑肌細胞源性成骨樣細胞表達出現上調和下抑。提示：CD137-CD137L軸通過調控NFATc1 啟動血管斑塊鈣化的形成。本研究擬在前期研究基礎上探討NFATc1在CD137-CD137L軸調控斑塊鈣化形成中作用。以ApoE-/-小鼠和平滑肌細胞為模型，分別過表達和沉默表達NFATc1，驗證NFATc1在該軸中承上啟下的作用，明確該軸及NFATc1在AS斑塊鈣化中的作用。闡明該軸通過NFATc1調控AS斑塊鈣化形成的機制。
結題摘要
項目在前期基礎上，探討CD137L-CD137信號是否通過NFATc1調控AS斑塊鈣化形成及機制。 研究發現：在ApoE-/-小鼠及體外培養VSMC中均證實激活CD137-CD137L信號不僅能促進AS鈣化形成，而且上調骨形成蛋白BMP2和Runx2表達，促進VSMC成骨分化，誘導VSMC鈣化形成。在ApoE-/-體內激活CD137-CD137L能促進斑塊新生血管形成，細胞試驗證實CD137-CD137L信號通過Smad1/5調控NFATc1影響新生血管形成。並且CD137-CD137L通過NFATc1調控新生內膜形成和VSMC表型轉化。CD137-CD137L與NFATc1之間有三條內在信號通路，即CD137-CD137L通過TRAF6/NF-kB、TRAF6/JNK/AP-1及CaM-CaN途徑調控NFATc1表達。另外CD137-CD137L還可通過microRNA-124-2及microRNA-145a-5p調控ApoE-/-小鼠斑塊及VSMC中NFATc1表達。 研究顯示：在體內、外CD137-CD137L信號能夠通過調控小鼠VSMC自噬小體出胞及抑制自噬小體與溶酶體融合促進AS鈣化形成。CD137-CD137L信號通過CyPA調控ApoE-/-小鼠斑塊形成，抑制CyPA能夠阻止此過程，並且CyPA通過調節自噬介導OX-LDL導致的巨噬細胞激活和凋亡。CD137-CD137L能夠激活胞內PLC信號，包括DAG-PKC和IP3-[Ca2+]i二條信號途徑。而細胞膜PKC活性通過PKC-NF-κB/I-κB-ICAM-1影響內皮細胞與單核細胞粘附反應。並且與CD137-CD137L同一家族OX40-OX40L信號具有相似作用，該信號激活能促進斑塊中NFATc1/CyPA及ROS表達，並促進斑塊形成。 臨床發現糖尿病下肢截肢的AS斑塊形成中以點灶狀鈣化為主，其機制是CML/RAGE 信號通過ROS-p38MAPK途徑導致鈣化形成。ACS患者CD147表達增加；CD147T等位基因是ACS發病的保護因素。採用OCT技術觀察了冠脈破裂斑塊，並發現CD137水平是冠脈斑塊不穩定的標誌物。 研究闡明了CD137-CD137L調控NFATc1啟動AS斑塊鈣化形成機制，發表SCI論文14篇，中華16篇。培養研究生12名，獲得江蘇省醫學新技術引進一等獎及科技進步獎3項。
