澱粉貯積病

澱粉貯積病（amyloidosis，AL）是由多種原因造成的澱粉樣物（amyloid）在體內各臟器細胞間的沉積，致使受累臟器功能逐漸衰竭的一種臨床綜合徵。包括一組疾病，消化道是最易被侵襲的臟器之一。澱粉貯積病常累及多系統多器官，其臨床表現取決於所累及的器官和受累器官的損傷程度。

基本介紹

• 中文名：澱粉貯積病
• 外文名：amyloidosis
• 縮寫：AL
• 器官：腸、舌、脾、神經系統

概述

澱粉樣物首先由德國學者Sehleiden於1838年發現，1854年著名病理學家Virchow將之作碘試驗或碘-硫酸試驗，發現其像澱粉呈紫藍色而命名為澱粉樣物。1842年Rotansky首先描述患者的肝臟、脾臟都有澱粉樣物的沉積，並指出可發生於結核、梅毒和佝僂病（維生素D缺乏病）等疾病。Budd認為，所謂澱粉樣物實際上是一種蛋白樣物質，而Friedreich也認為這是一種蛋白質。1856年，Wilks報導了第1例原發性澱粉貯積病。1867年Weber報導第1例與多發性骨髓瘤有關的澱粉貯積病。1922年Bennhold介紹用剛果紅染色作為診斷性檢查，隨後就以此作為診斷本病的組織學染色。

疾病名稱

澱粉貯積病

英文名稱

amyloidosis

別名

amyloid degeneration；澱粉樣變；澱粉貯積病病；amyloid thesaurismosis；bacony degeneration；cellulose degeneration；chitinous degeneration；gammaloidosis；glassy swelling；hyaloid degeneration；lardaceous degeneration；waxy degeneration；澱粉樣變性；澱粉樣變病；系統性澱粉貯積病

ICD號：E85.8

分類

代謝科 > 代謝性疾病

流行病學

澱粉貯積病比較少見，多發生於40歲以上的男性，女性較少。

病因

原纖維蛋白及其前體：至2017年已弄清楚的澱粉樣蛋白主要有以下幾種。

AL蛋白由部分或整個免疫球蛋白輕鏈組成，也可能為兩者的混合體。輕鏈片段可能為N-末端或整個可變區。在AL中γ鏈比K鏈更多見。AL蛋白見於原發性及骨髓瘤相關型澱粉樣變。

AA蛋白主要見於慢性感染、炎症或腫瘤引起的全身性澱粉樣變。AA蛋白由76個胺基酸組成，分子質量為8500，由血清前體蛋白SAA降解而來。SAA為HDL中的一種載脂蛋白，由肝細胞合成並受細胞因子如白介素-1（IL-1）、IL-6及YNF等的調節。急性反應期SAA的濃度可增高數千倍，但其功能尚不清楚。

轉甲狀腺蛋白原來稱為前白蛋白（prealbumin），是由127個胺基酸組成的單鏈多肽，幾乎全為β-片層結構。TTR主要在肝臟合成，參與甲狀腺素和維生素A的轉運。TTR分子本身並不產生澱粉樣沉積，但其遺傳變異型（通常為單個胺基酸置換）是遺傳性澱粉樣變最常見的原因。在急性反應期患者血清中TTR的濃度降低。

β-蛋白亦稱為A4蛋白，見於阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease）、Down綜合徵及遺傳性腦澱粉樣血管病等。β-蛋白由約40個胺基酸組成，分子質量為4200，其血清前體APP的基因與家族性早老性痴呆症基因均位於21號染色體的長臂上，但兩者並不聯鎖。關於β-蛋白與早老性痴呆症的神經功能紊亂和損傷之間的關係，還未取得一致意見。但APP突變確可引起早老性痴呆症，而Down綜合徵（21號染色體三倍體）患者於40歲後均有典型早老性痴呆症的表現，這表明APP基因對早老性痴呆症的發病可能有重要作用。

β2-微球蛋白為第1類主要組織相容性（MHC）抗原的輕鏈，由100個胺基酸組成，分子質量為11800，其胺基酸組成及構象與免疫球蛋白的輕鏈極相似。循環血液中的β2-M主要來源於免疫細胞和肝細胞，經腎小球濾過後在近曲小管被重吸收並被降解。β2-M不能通過透析膜，長期做血液透析的患者血漿中β2-M增高並沉積為澱粉樣原纖維。β2-M對膠原的親和力大，易沉積於關節等富含膠原的組織中。

在老年人及某些分泌多肽激素的腫瘤時，澱粉樣物質常沉積在內分泌器官中。這些局限性的澱粉樣物質主要由激素或其前體形成。如甲狀腺髓質癌時的前降鈣素、胰島細胞瘤時的胰島澱粉樣多肽（LAPP）及老年型心臟澱粉樣變時的心房排鈉利尿肽（atrial natriuretic peptide）等。

此外，最近在遺傳性澱粉樣變中還鑑定出幾種新的原纖維蛋白，如gelsolin，Apo AⅠ、溶菌酶及纖維蛋白原等的變異型。

發病機制

澱粉樣物質形成的確切機制尚未完全弄清，但澱粉樣原纖維沉積的先決條件，是其前體蛋白產生的量過多或有結構異常。前體蛋白經不完全降解後，成為易於摺疊成反向平行的β-片層結構片段，而在家族性澱粉樣變多發性神經病及血液透析相關型澱粉樣變時，完整的未經降解的TTR及β2-M分子，也可形成澱粉樣原纖維。蛋白質的一級結構對其能否形成澱粉樣原纖維非常重要，如在遺傳性澱粉樣變時，單個胺基酸置換就可使原來不能形成澱粉樣物質的野生型分子，變成能產生原纖維的突變型分子。此外，還有一些其他因素對原纖維的沉積過程及分布等有影響，統稱之為澱粉樣促進因子（amyloid enhancing factor，AEF），可能與臨床上的個體差異有關。澱粉樣蛋白形成的機制。

澱粉貯積病的臨床表現

系統性澱粉樣變是指在全身各種組織中和器官中均有澱粉樣蛋白沉積，但有些病人只在局部沉積，其中有些病人可能是系統性澱粉樣變的早期階段，以後再發展到其他組織或臟器的澱粉樣蛋白沉積。此病多發生於40歲以上的中老年人，臨床表現極不均一，與類型、澱粉樣蛋白沉積的部位、澱粉樣蛋白特性和受累器官受損的程度有關。常見受累器官和組織為肝、腎、心、血管、皮膚和骨髓。

一般臨床症狀無特異性，主要有體重減輕、易疲倦。以體重減輕最為明顯，但原因不清楚。比較特殊的體徵為眼周紫癜。

由於心肌細胞間隙有澱粉樣蛋白沉積，加上心肌營養血管基底膜澱粉樣蛋白沉積使基底膜增厚，血管管腔變窄。這些因素導致心肌細胞功能不全。臨床表現為心律失常、心絞痛、充血性心力衰竭和猝死。原發性、系統性、老年性和TTR第122有異亮氨酸突變者常有心臟受累。有些病人儘管冠脈造影正常也可發生心絞痛，其原因可能是冠脈血液供應下降所致。心電圖上可出現假性心肌梗死圖像。用核素鉈（201TL）靜脈注入體內測定其洗脫率，可高達57%～61%。此項檢查可了解有活性心肌細胞存活情況，洗脫率越高，存活的心肌細胞越少，心功能越差（用心臟超聲判斷患者心臟功能），常在不到1年內即死亡。AA型澱粉樣變可引起巨細胞性動脈炎。

從口到肛門，包括肝臟和胰腺在內均可有澱粉樣蛋白沉積。肝臟為100%，因此消化系統的臨床表現根據受累的消化器官的不同而不同。

（1）口腔：巨舌是系統性澱粉樣變的臨床特點之一，常為正確診斷的線索。舌由於大量澱粉樣蛋白的沉積而增大，因而舌常伸於上下牙齒之間，並有吐詞不清。睡覺時舌往後掉堵塞氣道而發出鼾聲和呼吸困難，唇和牙齦增厚。

（2）食管：常有餐後反流、吞咽不暢和困難，這些症狀是由於食管平滑肌中有澱粉樣蛋白沉著而使食管蠕動功能障礙所引起。

（3）胃：症狀有噁心、嘔吐和上腹部痛。胃蠕動功能有嚴重障礙，加之胃張力減低，甚至發生胃癱（自主神經受累），從而使胃排空延遲，食物瀦留而使患者常感上腹飽脹和食慾減退。有些病人有胃潰瘍、嘔血和胃出口阻塞。

（4）腸：大、小腸腸壁肌肉中均有澱粉樣蛋白沉著，加之神經和血管壁受累而引起便秘、腹瀉、嚴重吸收不良，甚至導致脂肪下痢；由於小腸缺血可引起腸壞死和缺血性結腸炎。腸黏膜常有潰瘍而有慢性滲血。極少數病人可發生腸穿孔，橫結腸澱粉樣蛋白沉積而形成的假性腫瘤而引起腸阻塞。

（5）肝：肝臟因大量澱粉樣蛋白沉積而腫大，但除血清鹼性磷酸酶增高外，其他肝功能很少受損。其他慢性肝病的表現，如蜘蛛痣、脾腫大、食道靜脈曲張和門脈高壓均不常見。約有5%的患者有肝內膽汁瀦留，其發生機制不明，這種病人預後不良。

（6）胰腺：胰腺腺泡由於大量澱粉樣蛋白沉積而被破壞，導致胰腺功能不全而影響食物消化，引起脂肪下痢。

各種類型的系統性澱粉樣變引起的消化道臨床表現不盡相同（表1）。

腎臟也是澱粉樣蛋白最易沉積的器官。臨床表現主要是蛋白尿和水腫，最後發展為腎功能衰竭。特別是AH型患者，本來就有腎功能衰竭，如果再發生AH型澱粉樣變，則使病情更為惡化，預後不良。

常見於FA型患者。引起神經系統臨床表現主要是腦、脊髓和周圍神經營養血管壁有澱粉樣蛋白沉積而導致缺血和缺氧引起神經細胞和神經纖維的破壞；也可由於血腦屏障破壞而使腦組織中也有澱粉樣蛋白沉著。根據受累神經的不同而有不同的臨床表現。Rajani等根據坐骨神經活檢證明為周圍神經澱粉樣變13例病人，年齡46～82歲，其中有感覺障礙者6例，運動障礙2例，混合性障礙5例。AL和AF各有2例，後者有第60位丙氨酸有點突變，可能為家族性澱粉樣變多發性神經病。神經病變除有澱粉樣蛋白沉積外，神經本身有軸突退變、喪失和脫髓鞘。由於交感神經節和交感神經鏈有澱粉樣蛋白沉積，故臨床上有自主神經功能障礙，常見者為瞳孔異常：①小瞳孔，光反應減弱，黑暗中無瞳孔擴大；②何納（Horner）綜合徵；③張力性瞳孔，無光反應。

澱粉樣蛋白在肺部廣泛沉積而引起氣體彌散障礙，活動時呼吸困難。胸膜澱粉樣變可引起胸腔積液，甚至呈頑固性，也是引起呼吸困難的因素。除了澱粉樣蛋白在肺部瀰漫性浸潤外，也可呈結節樣病變。在X線照片上呈現肺紋理增多增粗，散在性肺部結節狀陰影，肺門淋巴結腫大。有的病人只有肺部澱粉樣蛋白沉積而無系統性澱粉樣變。

澱粉貯積病所產生的單克隆蛋白存在於血循環中可保持安靜狀態，其意義未定。但也可引起臨床綜合徵：如血液高黏滯性、肢端發紺、冷凝集、溶血和出血性表現。由於澱粉樣蛋白對某些凝血因子具有親和力，加上血液中存有干擾纖維蛋白形成的成分，故可引起凝血改變。Gamba等分析了36例單克隆γ球蛋白病病人凝血因子。結果：①纖維蛋白原轉變為纖維蛋白障礙；②凝血酶時時間延長；③Russell蝰蛇毒時間（RVTT）延長；④凝血酶原時原時間和部分凝血活酶時間延長，少數病人有X因子缺乏。在由gel-solin基因突變引起的AF、澱粉樣變中，血小板形態可發生改變。AL型病人多有貧血，晚期有全血細胞減少。

AA型澱粉樣變可引起多發性風濕性肌痛、慢性關節痛、破壞性關節痛和腕管綜合徵。Danesh等報導1例AH患者發生致命性破壞性頸椎脊椎關節病是由於在頸枕接合區，有β2微球蛋白沉積。

與骨髓瘤相關的澱粉樣變常見皮膚病變有瘀斑、紫癜、蒼白、透亮的或紫癜性丘疹、結節等，少見病變有皮膚囊性變，苔癬狀色素沉著性丘疹，大皰性、出血性皮病和粟米樣丘疹。澱粉樣蛋白主要沉積於表皮內和真皮乳頭處。Ahmed等報導1例AL型病人有慢性甲溝炎，掌指皮膚有紅斑性腫和手有硬結形成。有些病人還可發生全禿。

全身淋巴結均可有澱粉樣蛋白沉積，根據澱粉樣蛋白沉積的量及受累的淋巴結所在部位不同，可引起一些臨床表現。有些病人呈局限性澱粉樣蛋白沉積，有的病人頸部淋巴結腫大而懷疑為腫瘤，縱隔淋巴腺腫大明顯時可壓迫縱隔血管而引起上腔靜脈阻塞綜合徵。

結合膜可有局灶性澱粉樣蛋白沉積，導致反覆發生的結合膜下出血。在英國報導的一家族性系統性澱粉樣變的患者中有晚發性窗格樣角膜營養不良。聲帶澱粉樣蛋白沉積可引起聲嘶，咽部澱粉樣蛋白沉積可引起吞咽不暢，氣道阻塞。這些病變部位組織脆，輕度損傷即可導致出血。

澱粉貯積病的併發症

治療中使用大劑量化療藥的病人常可出現胃腸道穿孔和出血,突然心跳停止和腎功能衰竭。

實驗室檢查

90%的AL型澱粉樣變尿中有蛋白，其中1/2患者可檢出凝溶蛋白，每天的排出量為1g左右。這種蛋白稱Bence-Jone蛋白，為單克隆輕鏈κ和（或）λ的同型體，也可檢出完整的免疫球蛋白，在血中無此種蛋白。當把尿加溫到45～60℃時出現凝固蛋白，繼續加溫至沸，則消失，冷卻到60℃時又可出現凝固蛋白。做尿蛋白電泳時，此種蛋白介於β和α球蛋白之間。AH型澱粉樣變尿中可檢出β2微球蛋白，但無診斷意義。

AL型澱粉樣變患者血漿蛋白電泳可檢出M峰，即單克隆免疫球蛋白及其輕鏈，以IgG最為常見，也可只單獨出現輕鏈。AA型和AS澱粉樣變，前者澱粉樣蛋白A是從SAP轉變而來，其濃度儘管有大量澱粉樣蛋白A沉積也不變；後者除心臟澱粉樣變為TTR沉積外，澱粉樣蛋白來源為多渠道，故測定血漿中澱粉樣蛋白無意義。AF型澱粉樣變在血中可檢出致澱粉樣變的相關的變異性蛋白。與多發性骨髓瘤相關的澱粉樣變有高鈣血症，其發生可能與M蛋白能與鈣結合或與甲狀旁腺激素相關肽（PTHrP）有關。肝功能檢查有鹼性磷酸酶升高，腎功能衰竭時有血尿素氮和肌酐升高。

與骨髓瘤相關的澱粉樣變作骨髓穿刺塗片檢查可找到骨髓瘤細胞，同時有漿細胞增多（約占有核細胞的15%）。骨髓瘤細胞的特點：大小不一，成堆出現，胞漿松疏，呈灰藍色或深藍色，其中有多個小空泡和少數嗜苯胺藍顆粒。核偏心，有1～4個核仁，核染色質濃聚，排列呈車輪狀。這種細胞除骨髓中可找到外，在有壓痛的淺表骨骼處（如肋骨）穿刺塗片染色也可找到。

輔助檢查

X線照片在AL型澱粉樣變中最典型表現為大小不等多發性溶骨性病變，常見於顱骨、盆骨、脊柱、肱骨。形狀呈圓形，邊緣清楚。其他尚可有骨質疏鬆和病理性骨折。食管鋇餐檢查可見反流、蠕動緩慢。胃腸鋇餐和鋇灌腸檢查，可見胃、腸蠕動緩慢，胃擴張，褶皺減少和胃壁僵硬，十二指腸黏膜呈顆粒狀外觀，顆粒呈白色，直徑1～3mm，少數病人在小腸和大腸內有多發性息肉突起，呈黃色。肺部可見肺紋理增粗或多結節性病變，肺門和縱隔淋巴結可腫大。

食管、胃、十二指腸、結腸和直腸黏膜表面呈細顆粒狀外觀，有時也可見腐蝕、息肉樣隆起和潰瘍形成。潰瘍邊緣突起，其中可見食物殘留。有澱粉樣蛋白沉積的組織脆而易出血。前述消化道內鏡所見均非系統性澱粉樣變所特有。

心臟有澱粉樣蛋白沉積而影響心肌功能，在心電圖上與其他心肌病心電圖改變相似，無特異性。應當注意的是有時在心電圖上可出現假性心肌梗死圖像。

診斷

1.除詳細詢問現病史外，應著重詢問過去史與家族史 過去史中應詢問過去有無類風濕性關節炎、炎症性腸病、結核、化膿性骨髓炎和膿胸、腎臟透析治療病史等。

巨舌、眼眶周圍皮膚紫癜、不明原因的心臟擴大和心功能衰竭、肝臟腫大、蛋白尿、全身淋巴腺腫大、頑固性胸腔積液和全血細胞減少等應考慮有本病存在的可能性。

2.對本病診斷有幫助的實驗室檢查有 ①尿中Bence-Jone蛋白檢查；②骨髓穿刺塗片檢查，本病AL型骨髓中未成熟及成熟漿細胞所占比例超過15%，同時可看到骨髓瘤細胞；③AF型測定血漿中相關的變異性蛋白。

3.確診就是要證實在組織間隙中有澱粉樣蛋白的沉積，最可靠的方法是從病變組織做活檢和病理切片檢查。

鑑別診斷

心血管系統局限性澱粉貯積病應與其他占位性疾病相鑑別。

澱粉貯積病的治療

治療的目的主要是預防澱粉樣物質的進一步沉積並促進其吸收，減少前體蛋白的產生對延緩病情進展有明顯效果。在AA澱粉樣變時，治療潛在疾病可使澱粉樣沉積物消退，如用烷化劑治療類風濕性關節炎，用秋水仙鹼治療家族性地中海熱等，可保護腎功能免受損傷。腫瘤切除有時也可使澱粉樣物質消散。但在AL澱粉樣變時，用細胞毒性藥物抑制漿細胞的生長，治療效果不甚理想。對血透相關型澱粉樣變患者進行腎移植後，β2-M可迅速恢復正常，澱粉樣沉積物也隨之消退。最近已成功地運用肝移植治療TTR基因突變引起的家族性澱粉樣變多發性神經病。AL澱粉樣變累及心臟可考慮化療或心臟移植。總之，對本病尚無特效的治療方法，到2017年仍以支持療法為主，對器官功能衰竭應積極處理。

ICD號：E85.9

分類

消化科 > 食管疾病 > 食管其他疾病

血液科 > 白細胞疾病

流行病學

一般來說，澱粉貯積病起病較晚，其發病率隨年齡而增高，有報導稱原發性澱粉貯積病的平均發病年齡為61歲（32～90歲），僅2%者<40歲，在老年性澱粉貯積病患者中，70歲以上老人其心臟和主動脈中澱粉樣物沉積分別為37%和50%，而80歲以上者則都有主動脈澱粉樣物沉積。相反，家族性地中海熱的症狀和體徵多始於20歲以前，通常在5～15歲間，極少數還可在嬰兒期發病。不過，也有晚至40～60歲才發病的。Alzheimer病的發病高峰在50～70歲間。遺傳性大腦出血性澱粉貯積病的發病年齡在20～40歲。

總體來說，各種類型的澱粉貯積病以男性發病為多見，不過，Alzheimer病以女性多見。

美國麻省總醫院作4000例屍檢，有21例診斷為澱粉貯積病。Johns Hopkins醫院連續屍檢2000例，有79例診斷為澱粉貯積病，其中46例與慢性炎症性疾病有關，28例為原發性者，餘5例繼發於多發性骨髓瘤。在麻風病院、結核病院等專科醫院的屍檢報告中，澱粉貯積病的發病率高達50%。在一組400例地中海熱患者的資料中，40%被診斷為澱粉貯積病。

美國明尼蘇達州Olmsted郡報告，1950～1989年間原發性澱粉貯積病的發病率為8.9/100萬人口。美國至2017年每年約有2500名新的原發性澱粉貯積病患者。在西班牙和葡萄牙的發病率較高達2.3%。在大宗屍檢研究中，原發性和繼發性澱粉貯積病的發病率均為0.4%。近年來，由於抗生素的廣泛使用，慢性感染的有效控制，使繼發性澱粉貯積病的發病率有所下降。相反，由於診斷方法改進及臨床水平的提高，原發性澱粉貯積病性病例漸見增加。Mayo Clinic在1981～1992年間診斷的1315例澱粉貯積病中，原發性者占70%（918例），繼發性者占3%（45例），家族性者占4%（55例），局限性者占19%（245例），而老年性者占4%（52例）。

澱粉貯積病的發病似有地域差異，如家族性地中海熱主要見於地中海地區的人群。

Rubinaw等對30例原發或繼發性澱粉樣變患者進行食管運動方面的研究，63%的病例存在壓力變化異常，但僅有43%患者出現吞咽困難或燒心或二者兼有的症狀。Rubinaw及Battle等均描述了澱粉樣變患者伴有賁門失弛緩症壓力變化的特點。

病因

澱粉貯積病的病因迄今尚未闡明，但可能與以下因素有關：

在動物實驗中，可用細菌毒素如大腸埃希桿菌內毒素，以及抗毒素、血清、核酸、血漿球蛋白、甲膽蒽、膠狀硫、硫脲嘧啶、黏多糖及γ射線等理化因素來製造澱粉貯積病的模型，不過最常用的是酪蛋白，將10%酪蛋白5ml給兔子做皮下注射，每周2次，3個月後即可發生澱粉貯積病。

澱粉樣物沉積多伴有慢性或復發性感染或炎症性疾病如結核、瘤性麻風、梅毒等疾病，但不同國家和地區的發病率差別很大。據報導，印度約3/4（150/200）的繼發性澱粉貯積病繫結核病引起，而北美極少。瘤性麻風伴發澱粉貯積病以非洲、印度、東南亞、南美等地多見，發病率為3%～33%。其他如慢性骨髓炎、燒傷、截癱伴褥瘡、慢性腎盂腎炎、血吸蟲病、囊性纖維化等疾病也較常並發此病。皮下注射海洛因（二醋嗎啡）致慢性化膿性皮膚感染，以及有報導繼發性澱粉貯積病與人類免疫缺陷病毒感染有關，這些都支持了澱粉樣物是抗原-抗體反應之結果，抗原-抗體複合物的直接沉積，或是過量的抗原-抗體反應時，澱粉樣物是抗體合成中的副產品。有的研究還指出，在這過程中補體起重要作用。此外,有些自身免疫性疾病患者也可見澱粉貯積病，最常見的是類風濕性關節炎，有報導1000例類風濕性關節炎患者隨訪10年後有3.1%因並發澱粉貯積病而死亡；其次為強直性脊柱炎、系統性紅斑狼瘡、進行性硬化症、Still病、銀屑病關節關節炎、Reiter綜合徵、結節性多動脈炎、舍格倫綜合徵（乾燥綜合徵）、Behcet病、潰瘍性結腸炎、Crohn病及Wipple病等。

有學者認為，澱粉樣物是一種生理性物質，正常人體記憶體在微量，且隨年齡增長而增多。一旦T細胞功能減退而B細胞功能亢進，則澱粉樣物產生就過多，會導致病理改變；或者是B細胞功能有缺陷，產生異常輕鏈，因其溶解度低而易沉積於組織中，造成澱粉貯積病。實驗表明，胸腺先天性發育不全時，澱粉貯積病的誘發時間縮短，說明了T細胞功能在發病中的重要性。

臨床上，澱粉貯積病常見於某些遺傳性疾病如家族性地中海熱、家族性澱粉樣物多神經病變、家族性澱粉樣物心肌病，中樞神經系統病變如Alzheimer病、Down綜合徵和遺傳性大腦出血性澱粉貯積病等，因而認為澱粉貯積病與遺傳有一定關係。

若干漿細胞疾病會發生澱粉貯積病，如多發性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重鏈病等。Osserman等強調了Bence-Jones蛋白與澱粉貯積病間的關係，認為澱粉貯積病患者的Bence-Jones蛋白具有較大的與某些正常組織相結合的傾向，稱之為致澱粉樣物Bence-Jones蛋白。Glenner等通過胺基酸序列研究證實了某些澱粉樣物纖絲和Bence-Jones蛋白的可變區相同，故輕鏈可變區的胺基酸序列與澱粉貯積病密切相關。Glenner等還用胃蛋白酶（pH 3.5，37℃）消化單株Bence-Jones蛋白，製造澱粉樣物纖維，結果具有澱粉樣物的典型電鏡改變和特徵性的染色反應。在AL蛋白中，λ輕鏈與澱粉貯積病的關係比κ輕鏈更為密切，λ輕鏈也有β-摺疊式結構。

有不少惡性腫瘤患者常並發澱粉貯積病，如Hodgkin病、惡性淋巴瘤、免疫母細胞淋巴結病、重鏈病，以及直腸、肺、肝、腎及食管的癌症都可發生繼發性澱粉貯積病。

長期血液透析致AH蛋白過度增加亦可伴發繼發性澱粉貯積病。

發病機制

澱粉貯積病的確切發病原理不甚明了。總體認為，正常人不斷有少量澱粉樣物產生，而又不斷地被機體的溶解機制所消除，兩者達到動態平衡而不致有澱粉樣物在體內沉積。只有當各種原因使澱粉樣物產生過多，或是消除過少，或是兩者兼有才使澱粉樣物沉積。

在所有的澱粉貯積病中，纖絲蛋白都有一種血清前質蛋白。因外界刺激導致能被沉積或被降解為澱粉樣物纖絲的前質蛋白過度產生，使其血清濃度增高，或在某種情況下，澱粉樣物前質蛋白基因突變使其基本結構改變，是導致澱粉貯積病的一個因素。如在繼發性澱粉貯積病中，外界的某種刺激物促使巨噬細胞產生IL-1，IL-1刺激肝細胞產生大量的SAA，SAA一方面被分解代謝，而另一方面被降解為AA蛋白。在對澱粉樣物敏感的小鼠中，給予外源性的SAA後可見其快速地摻合，進入澱粉樣物纖絲。在體外，使用來自正常人血清或尿中純化的天然的β2-M而導致澱粉樣物纖絲的形成，從而推測在透析相關的澱粉貯積病中，由於腎功能不全患者血清中β2-MG異常升高，而當今透析膜未能減少其濃度，致使異常升高的血清β2-MG為澱粉貯積病的發生和發展創造了條件。又如在家族性多神經病變中，因單個胺基酸置換所形成的變異的前清蛋白可使正常的降解過程無效，或可以因形態的改變而導致變異的前清蛋白以澱粉樣物纖絲的形式沉積。

在澱粉貯積病的發生和發展中，前質蛋白的內在特性決定了其易感性。在體外實驗證實僅某些輕鏈的亞型可轉變為澱粉樣物纖絲。臨床上僅15%～20%的多發性骨髓瘤和輕鏈病患者伴有澱粉貯積病，如λⅥ亞組的Bence-Jones蛋白易產生澱粉樣物纖絲。這種輕鏈具有異常的結構特徵。至於單克隆輕鏈被沉積為澱粉樣物靠何種機制還不清楚，但從一例與骨髓瘤有關的澱粉貯積病患者的體外骨髓細胞培養中顯示，澱粉樣物存在於巨噬細胞中，而漿細胞中則無。由此推測，漿細胞合成輕鏈蛋白，接著由巨噬細胞加工產生澱粉樣物。

實驗觀察發現，在正常人的單核細胞和鼠的腹腔巨噬細胞中有一種或多種表面相關蛋白酶，這些酶具有將SAA和AA蛋白分解為較小片段的能力。而繼發性澱粉貯積病患者的單核細胞，在體外不能降解SAA。由此推測，單核細胞的功能紊亂是導致澱粉貯積病的又一個因素。

此外，在澱粉樣物纖絲的形成和發展過程中有兩種因子參與，即澱粉樣物增強因子和消退因子。從澱粉貯積病之前的鼠脾中提取的增強因子可以縮短用酪蛋白誘發澱粉貯積病的時間。還已確定，血清中存在著能促進懸浮於瓊脂中的AA澱粉樣物纖絲溶解的因子。但其在澱粉貯積病發病中的確切作用尚未明了。

有關在人類澱粉樣物沉積的易感性和耐受性方面的遺傳因素的作用知之甚少，甚至在澱粉貯積病的家族形式中，有缺陷的基因操縱澱粉樣物在特異部位沉積的確切機制也還有待於進一步闡明。

一般認為，澱粉樣物蛋白引起組織損傷的病理生理機制可能是由於這些蛋白通過毛細血管壁時，一部分沉積於血管壁，其餘的則彌散到細胞外，組織間隙中，致局部組織增生、肥大、萎縮，導致組織損傷，臟器的功能障礙。在此過程中，各種炎性介質、體內的各種細胞因子、生長因子等都參與，並起到不同程度的作用，但確切機制仍有待進一步深入研究。

澱粉貯積病的臨床表現

澱粉樣病變的臨床表現依其侵犯的器官而有所不同，消化道症狀可有食欲不振、噯氣、嘔吐、便秘或腹瀉等，巨舌為澱粉樣病變的一種特徵性局部體徵，見於20%的患者。味覺失靈、唾液分泌減少、口腔乾燥、齒齦及口腔黏膜易出血，並可形成頰黏膜的小血腫。咽部肌肉運動障礙（由於澱粉樣纖維浸潤引起的下丘腦神經麻痹及局部澱粉樣纖維沉積）和食管病變嚴重者往往主訴吞咽困難。

澱粉貯積病常累及多系統多器官，其臨床表現取決於所累及的器官和受累器官的損傷程度。常受侵犯的器官有腎、心、肝、胃腸、舌、脾、神經系統、皮膚等。受累器官表現為器官腫大及功能障礙。例如，腎臟受累，表現為雙腎瀰漫性病變、腫大、蛋白尿、血尿或腎病綜合徵，最終發展為腎功能衰竭。心臟受累，表現為心肌肥厚、心臟擴大、傳導阻滯、心功能不全。肝臟受累，表現為肝臟腫大、肝功能不全。舌受侵犯，表現為巨舌、疼痛、說話困難等。此外，關節、肌肉、呼吸道、內分泌腺體也可受侵犯而有相應臨床表現。若骨髓受累或凝血因子與澱粉樣蛋白結合，也可出現血象異常及出血傾向。心包和胸膜受累可引起心包積液、胸腔積液。

澱粉貯積病的分類方法頗多。早年，有按伴隨疾病的，有按澱粉樣物化學性質的，也有按澱粉樣物的器官分布和澱粉樣物的染色特性等來分類，但近年來多以臨床為主，結合澱粉樣物的主要成分來進行分類（表1）。

澱粉貯積病的併發症

1.合併腎性尿崩症、高血鉀症、腎功能衰竭。

2.臨床上常合併充血性心力衰竭，並呈進行性、頑固性發作。澱粉貯積病所致心力衰竭難以處理，個別患者對洋地黃極度敏感，以至於發生嚴重乃至致死性的心律失常。如若累及傳導系統，則可致傳導阻滯、房顫、房撲和室性心律失常等。這常是原發性澱粉貯積病的晚期表現，預後極差。

3.合併門脈高壓和食管靜脈破裂出血及自發性肝臟破裂。此外，膽囊和胰腺也可有澱粉樣物沉積。

4.合併呼吸道阻塞，出現呼吸困難，肺不張，胸腔積液、繼發感染。

實驗室檢查

澱粉貯積病之實驗室檢查各指標幾乎都無特異性。

血紅蛋白、白細胞計數及分類、血小板一般正常，僅11%患者血紅蛋白L，此與骨髓瘤者累及骨髓、腎功能不全或胃腸道失血有關。約9%的患者其血小板數>500×109/L。由於澱粉樣物沉澱導致脾功能減退所致。

約25%患者有鹼性磷酸酶增高，除考慮肝臟受累外，更多地認為是充血性心力衰竭所致。轉氨酶膽紅素在正常範圍內，僅約3%患者可見增高，如有明顯增高則常提示疾病已屆晚期。合併腎病綜合徵者有半數出現膽固醇升高，29%有三醯甘油升高。另外，5%患者X因子缺陷，但很少引起出血。有20%的患者其血清肌酐≥180μmol/L，而半數患者則完全正常。

約一半原發性澱粉貯積病患者，其蛋白電泳中可見單克隆蛋白，若進一步作免疫電泳或免疫固定法，則陽性率可達72%。中位M蛋白14g/L（M蛋白）少數>30g/L,約1/4患者出現丙球蛋白血症。κ/λ為1∶2.3。

在一組429例原發性澱粉貯積病患者在就診時73%有尿蛋白。約9%患者其濃縮尿電泳示白蛋白峰。70%患者經免疫電泳或者免疫固定法測得尿中有M蛋白，50%為λ型，23%為κ型，27%為陰性。24 h尿輕鏈排出量為0.01～6.6g，平均為0.4g，約36%患者>3g/24h。總之，在診斷為原發性澱粉貯積病的患者中，約89%其血清或尿中發現M蛋白。

血沉增快

懷疑此病時可做剛果紅試試驗：以1%剛果紅溶液0.22ml/kg，由靜脈注射，在4min及1h後各取靜脈血10ml。用雙份血清標本做比色檢查，可得染劑留存在血清中的百分比。在正常人體內，此染劑由肝臟徐緩排泄，1h最多排泄量為40%。由於患者的澱粉樣物迅速吸收剛果紅，1h甚至4min後血清標本已失去大部分的染劑，有助於診斷。同時應收集1h後尿液，檢查有無染劑。如無染劑則可確定診斷，如帶染劑應考慮類脂性腎病而予以鑑別。

輔助檢查

60%的原發性澱粉貯積病患者其骨髓中漿細細胞≤10%，18%的患者其骨髓漿細胞≥20%，平均7%（1%～95%）。而在這些患者中，約30%可見骨髓瘤的骨病變，60%有確切的多發性骨髓瘤之表現。

顯示心肌肥厚及顆粒狀強光點。

在光學顯微鏡下可見無定形物質沉澱於細胞之間，經剛果紅染色後在偏振光下呈綠色折光是澱粉樣物質的特徵。

套用酶標或螢光標記抗λ或抗κ抗體進行免疫組化檢查，可證實該澱粉樣物質是λ鏈或κ鏈。

食管壓力測定證實有運動異常，曾經認為系統性澱粉樣變中肌肉浸潤是食管運動障礙的原因。

診斷

1.原因不明的器官腫大和（或）器官功能不全。

2.血和（或）尿中有單克隆免疫球蛋白輕鏈存在。

3.活體組織病理檢查及剛果紅染色證實為澱粉貯積病並經免疫組化檢查證實為λ鏈或κ鏈。

在上述3項中，第3項活體組織檢查是診斷本病的必需條件。

（1）由於本病的臨床表現多種多樣且無特異性，因此不能僅僅依據臨床表現診斷本病。例如，肝臟腫大既可由本病引起，也可由肝炎病毒、寄生蟲、細菌感染、代謝病、腫瘤等多種原因引起。但是,臨床表現會給我們臨床診斷思維以啟迪，當遇到原因不明的器官腫大和器官功能不全的患者時，能想到澱粉貯積病的可能性，進行有關檢查，即可明確診斷而避免漏診或誤診。關於發病年齡，雖然本病多見於中老年人，但也發生於兒童，因此不可把發病年齡絕對化。

（2）血和（或）尿中出現單克隆免疫球蛋白輕鏈見於本病多數患者，但少數本病患者血、尿中均檢測不到單克隆免疫球蛋白輕鏈，而且單克隆免疫球蛋白輕鏈也可見於其他疾病（多發性骨髓瘤、Waldenstr?m巨球蛋白血症、MGUS、自身免疫性疾病、慢性淋巴細胞白血病、淋巴瘤等）。因此，血和尿中出現單克隆免疫球蛋白輕鏈有利於本病的診斷，但不是診斷本病的必需條件。

（3）活體組織病理檢查證實為澱粉樣變是診斷本病的必需條件：此項檢查必須包括：①在光學顯微鏡下，可見無定形澱粉樣物質廣泛沉澱在組織細胞之間，經剛果紅染色後在偏振光下呈綠色折光。②經酶標或螢光標記的抗λ抗體或抗κ抗體的免疫組化檢查，證實沉澱於細胞之間的澱粉樣物質是λ輕鏈或κ輕鏈。第①點只能證實是否是澱粉貯積病，各種不同類型的澱粉貯積病均呈陽性，第②點則是原發性系統性澱粉貯積病和伴發於多發性骨髓瘤的系統性澱粉貯積病所特有的特點。因此，只有活體組織病理檢查結果符合上述兩點，才能作為診斷本病的依據。

（4）心臟是本病常累及的器官：彩色超聲心動圖檢查可見半數以上本病患者有心肌肥厚、心肌有強亮光點圖像，有一定特異性。但此項檢查的陽性發現僅能作為有利於本病診斷的佐證，而不能作為確診本病的依據。本病的確診依賴上述活體組織的病理檢查及免疫組化檢測。

鑑別診斷

澱粉貯積病的鑑別診斷應分為兩步走：第一步是澱粉貯積病與其他疾病的鑑別；第二步是肯定了澱粉貯積病診斷之後，對澱粉貯積病類型的鑑別。因為不同類型澱粉貯積病在治療及預後方面均有所不同，故澱粉貯積病類型的鑑別具有重要的臨床意義，而此點易被忽略。

澱粉貯積病呈慢性病程，多發於中老年人，對中老年人不明原因的器官慢性腫大和（或）功能不全，應想到本病的可能性。尤其對不明原因的多器官（心、腎、肝、脾、舌等）腫大和功能不全，應將此病列為鑑別疾病之一。由於本病的臨床表現不具特異性，故多採用排除法，即對找不到明確原因的器官腫大和功能不全，應將本病列為必須排查的疾病之一。最終的診斷則依賴活體組織的病理檢查。

當活體組織的病理檢查（光學顯微鏡、剛果紅染色後偏振光下檢測）證實為澱粉貯積病後，進而應鑑別澱粉貯積病的類型。澱粉貯積病類型的鑑別依據臨床表現特點和澱粉貯積病物質（蛋白質）的生物化學特點。若臨床表現為多系統、多器官受累，患者又無血液透析史、家族史、多神經病變，則基本上可以排除血透相關澱粉貯積病、家族性地中海熱、家族性多神經病、老年性澱粉貯積病、中樞神經系統澱粉貯積病及局限性澱粉貯積病，而應考慮原發性系統性澱粉貯積病，伴發於多發性骨髓瘤的系統性澱粉貯積病和繼發性系統性澱粉樣變性。這3種系統性澱粉貯積病的鑑別既依據臨床表現，也依據澱粉樣物質特性的鑑定。伴發於多發性骨髓瘤的系統性澱粉貯積病性病人應有骨髓瘤的臨床表現（骨痛、貧血、感染、高黏滯血綜合徵、高鈣血症等），骨穿可見骨髓瘤細胞，X線檢查可見溶骨性病變，蛋白電泳可見M蛋白，故不難與原發性系統性澱粉貯積病區別。繼發性系統性澱粉貯積病多繼發於慢性感染性疾病（結核病、骨髓炎、支氣管擴張、麻風等）或慢性炎症（如類風濕關節炎、舍格倫綜合徵），臨床上有原發病（感染或炎症）的顯著表現，可資鑑別。其次，原發性系統性澱粉貯積病的蛋白質是免疫球蛋白的輕鏈λ或κ，而繼發性系統性澱粉貯積病的蛋白質是AA蛋白，套用酶標或螢光標記的單抗檢測，即可區分兩者。

食管結核患者一般多有其他器官結核的先驅症狀，特別是肺結核。食管本身症狀往往被其他器官症狀混淆或掩蓋，以至不能及時發現。按照結核的病理過程，早期浸潤進展階段可有乏力、低熱、血沉增快等中毒症狀，但也有症狀不明顯者。繼之出現吞咽不適和進行性吞咽困難，常伴有持續性咽喉部及胸骨後疼痛，吞咽時加重。潰瘍型的病變多以咽下時疼痛為其特徵。食物溢入氣管應考慮氣管食管瘺的形成。吞咽困難提示病變纖維化引起瘢痕狹窄。

真菌性食管炎的臨床症狀多不典型，部分病人可以無任何臨床症狀。常見症狀是吞咽疼痛、吞咽困難、上腹不適、胸骨後疼痛和燒灼感。重者胸骨後呈刀割樣絞痛，可放射至背部酷似心絞痛。念珠菌性食管炎可發生嚴重出血但不常見。未經治療的病人可有上皮脫落、穿孔甚至播散性念珠菌病。食管穿孔可引起縱隔炎、食管氣管瘺和食管狹窄。對持續高熱的粒細胞減少病人應檢查有無皮膚、肝脾、肺等播散性急性念珠菌病。

澱粉貯積病的治療

澱粉貯積病治療的目的在於降低長期抗原刺激產生澱粉貯積病的因素；抑制澱粉樣物纖絲的合成；抑制澱粉樣物的細胞外沉積；促進澱粉樣物的再吸收。對於任何類型的澱粉貯積病本身，迄今尚無特異性的治療。對繼發性澱粉貯積病者，應積極治療原發病，如結核病、類風濕性關節炎等，有可能使澱粉貯積病停止發展甚至消退。對繼發性澱粉貯積病者可用苯丙氨酸氮氮氮芥與強的松聯用（MP方案），具有抑制輕鏈合成、減少澱粉樣物質沉積的作用。苯丙氨酸氮氮氮芥0.15mg/（kg?d），分2次服，強的松0.8mg/（kg?d），分4次服，7天為1療程。每6周重複1個療程，可連用數月至數年。苯丙氨酸氮氮氮芥可引起白細胞或血小板減少，治療中應嚴密監測。有人用二甲亞碸（DMSO）治療，據報告具有溶解澱粉樣纖絲、增加其對降解酶的敏感性、抑制SAA合成、減少AA蛋白在組織中的沉積、抑制炎症反應等作用。用DMSO 15g配成10%溶液，分3次在餐前與果汁同服，持續套用6個月。病情控制後，可適當給維持量，可持續數年，應逐漸停藥以免導致病情惡化。也有報告用秋水仙鹼和青黴胺治療者，但臨床報告例數不多。由於澱粉貯積病造成食管梗阻時應予手術切除。

對大多數患者來說，對治療的評估應當包括體徵、器官功能狀況和實驗室檢查指標異常方面的改善，但最重要的是衡量生存期的長短。

有AL蛋白，尤伴多發性骨髓瘤的患者用消除克隆性漿細胞的方法進行治療。雖然50%～60%的骨髓瘤患者對烷化劑和潑尼松治療有反應，可見存活率增高，但本病迄今無法治癒，澱粉樣物沉積也難以逆轉。對一組153例經活檢證實的原發性澱粉貯積病患者評估以烷化劑為基礎的化療療效時，見18%有滿意的客觀反應。達有效的中位時間為11.7個月，有效組的生存期明顯延長，但此組患者中有10例出現細胞遺傳的異常，其中4例為急性非淋巴細胞白血病（ANLL），而5例為骨髓增生異常綜合徵（MDS）。另一組101例用氧芬芬胂（馬法蘭）加激素6周與每天用秋水仙鹼的前瞻性隨機交叉研究指出，在生存期（分別為25個月和18個月）方面，烷化劑治療與否之兩組間無顯著性差異。但對僅接受一種方案治療的患者生存期分析，則氧芬芬胂（馬法蘭）合用潑尼松的方案有明顯優勢。

對澱粉貯積病的最成功的治療當屬預防性地對家族性地中海熱患者使用秋水仙鹼。秋水仙鹼可預防實驗性酪氨酸誘導的鼠AA蛋白的沉積，這可能是通過阻斷粒細胞和（或）肝細胞釋放澱粉樣物A的前質。秋水仙鹼也可用於繼發性澱粉貯積病。在有些病例，可減少澱粉樣物在腎臟的沉積，尤其在有蛋白尿而無明顯腎病者，可預防腎功能的惡化。秋水仙鹼的常用劑量為1.0～1.5mg/d，分次給予，套用時要小心白細胞下降。

有報導稱，在動物實驗中二甲基碸可增加鼠的澱粉樣物纖絲的溶解和預防澱粉樣物的沉積。臨床上亦有零星的治療原發性澱粉貯積病有效的報導。但亦有令人失望的報導。到2017年為止僅用於實驗研究。

大鼠注射酪蛋白後所造成的澱粉樣物沉積可因使用維生素E而減少，故被推薦用於臨床。有報導，16例原發性澱粉貯積病者在使用維生素E治療後，無一例有病情惡化的跡象，平均生存期為19.4個月。

發生腎病綜合徵者應限制鈉攝入，必要時給予利尿劑。若出現腎功能衰竭，則可予以透析治療；在繼發性澱粉貯積病者可考慮予腎移植，有些報導移植成功者的生存期可較長；但亦有報導稱移植腎中再現澱粉樣物沉積。

限制鈉的攝入和套用利尿劑對充血性心力衰竭有益。要慎重套用洋地黃，一般僅限於室上性快速心律不齊時使用。因患者對此類藥物甚為敏感，常可出現心臟傳導阻滯和心律失常。鈣通道阻滯藥具有潛在的促進心力衰竭之可能，故不應作為心律不齊的首選藥物。對暈厥者需行心電監護，必要時需安裝心臟起搏器。有報告對僅有心臟累及者作心臟移植並隨訪8年獲成功者，一組7例作心臟移植的患者中有5例存活，移植後完全恢復（32±12）個月，而有2例約在4個月後心肌活檢再次顯示有澱粉樣物沉積。

長作用的生長激素釋放抑制激素類似物有助於控制由自主神經功能紊亂所致的腹瀉，西沙必利可增加胃排空，改善因胃腸動力受損而引起的噁心、嘔吐及假性腸梗阻等症狀。周圍神經病變者予對症治療，少數則要用麻醉藥以控制嚴重的疼痛。對腕管綜合徵者，外科減壓手術可緩解部分症狀。對因巨舌所造成的氣道阻塞或睡時窒息應予氣管切開。

彈性長襪或緊身衣可能有助於糾正直立性低血壓。

預後

澱粉貯積病是進行性的，且幾乎總是致死性的。平均生存期為1～4年。本病的主要死因是腎功能衰竭和心臟病變。肝臟病變、胃腸道出血、敗血症和呼吸衰竭也都可致死。繼發性全身性澱粉貯積病的預後取決於基礎疾病的性質，其次與澱粉貯積病的進展速度也有關，例如伴發於亞急性或慢性感染的澱粉貯積病患者在積極的抗感染治療下，澱粉樣物可能逐漸消退，病情有望得到改善。

澱粉貯積病的預防

澱粉貯積病的病因和發病機制尚未明了，預防重點：一是積極防治慢性感染性疾病；二是做好遺傳諮詢工作。

相關藥品

剛果紅、嗎啡、胃蛋白酶、洋地黃、甘油、苯丙氨酸氮芥、氮芥、秋水仙鹼、青黴胺

相關檢查

維生素D、漿細胞、胃蛋白酶、血紅蛋白、白細胞計數、血清肌酐、剛果紅試驗、免疫球蛋白輕鏈、丙氨酸