漢防己甲素

漢防己甲素（Tetrandrine），別名粉防己鹼、漢防己鹼，是一種白色固體的化學品。化學名稱(S,S)-(+)-粉防已鹼;，分子式為C₃₈H₄₂N₂O₆，分子量為622.75000，熔點217～218℃，幾乎不溶於水、石油醚，溶於乙醚等。漢防己甲素為抗高血壓藥，臨床上主要用於治療輕、中度高血壓，亦可用於高血壓危象。

基本介紹

• 中文名：漢防己甲素
• 外文名：Tetrandrine
• CAS NO：518-34-3
• 分 子 式：C38H47N2O6

化合物簡介

基本信息

中文名稱：漢防己甲素

中文別名：(S,S)-(+)-粉防已鹼; (1β)-6,6',7,12-Tetramethoxy-2,2'-dimethylberbaman; 粉防己鹼;

英文名稱：D-Tetrandrine

英文別名：sinomeninea; TETRANDRIN; Tetrandrine; hanfangchin A; fanchinine;

CAS號：518-34-3

MDL號：MFCD08689909

RTECS號：XE9350000

PubChem號：24900066

分子式：C₃₈H₄₂N₂O₆

化學結構：

分子量：622.75000

精確質量：622.30400

PSA：61.86000

LogP：7.03820

物化性質

外觀與性狀：白色固體

密度：1.17 g/cm³ (20ºC)

熔點：219-222ºC

沸點：710.5ºC at 760 mmHg

閃點：175.8ºC

折射率：1.585

穩定性：Stable at normal temperatures and pressures.

儲存條件：Keep container tightly closed. Keep container in a cool, well-ventilated area. Do not store above 20ºC.

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6.4

2.氫鍵供體數量:0

3.氫鍵受體數量:8

4.可旋轉化學鍵數量:4

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積61.9

7.重原子數量:46

8.表面電荷:0

9.複雜度:979

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:2

12.不確定原子立構中心數量:0

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

用途

1.免疫系統疾病漢防己甲素可明顯抑制關節炎的發展且作用強於阿司匹林，可套用於類風濕關節炎治療。

2.心血管系統疾病漢防己甲素不僅有鈣拮抗作用，可抑制心室肌細胞的T型和L型鈣通道，且與M受體相互作用，能阻斷鈣激活的鉀通道，成為治療陣發性室上性心動過速的一種治療方法。

3.消化系統漢防己甲素在保護肝細胞和抗肝纖維化方面具有一定作用。

4.眼科疾病漢防己甲素用於眼部炎症治療，包括葡萄膜炎、角膜炎及其導致的視網膜病變。

5.其他漢防己甲素對鏈黴素所致的急性腎毒性效應有明顯的拮抗作用，能減輕腎小管上皮細胞的凋亡及增殖，保護腎臟功能，對急性缺血再灌注腎損傷有保護作用，能明顯降低血清肌酐和尿素氮水平，改善腎小球濾過率與腎血漿流量，延緩腎小球硬化的發展。

提取分離

1. 總生物鹼的提取和親脂性與親水性生物鹼的分離
   

漢防己甲素屬生物鹼, 植物原料為粉防己(根)。 提取分離的原理為較高含量的或主要成分和溶解差異, 稱為酸水滲漉, 分離方法如下:

2.低壓柱層析分離漢防已甲素和乙素

低壓柱層析在低壓下(0.5～3kg/cm2, 一般0.3～1.2kg/cm2)採用顆粒直徑介於經典柱層析(100～200μm)和 HPLC(～37μm)之間的薄層層析用矽膠(或氧化鋁)H或 G(50～ 75μm)作為填充劑的一種柱層析柱, 其基本原理與 HPLC相同, 分離效果也介於經典柱與HPLC之間, 用減壓乾法裝柱, 鋪層緊密均勻, 層析帶分布集中整齊, 同時薄層層析的最佳分離溶劑系統可以直接用於低壓柱層析, 它是一種分離效果較好, 設備簡單, 操作方便, 快速的方法。 適宜和於天然產物的常量製備性分離。

(1)裝柱

減壓乾法裝法 , 層析柱規格:柱長30cm, 內徑2cm, 共裝矽膠約30g(高約 22cm)2.2 拌樣加樣 取漢防已鹼約150mg, 加少量丙酮熱溶(剛溶為度)用滴管加到1.5g矽膠上, 仔細拌勻, 水浴上蒸乾, 碾細, 通過一個長頸漏斗小心加在柱頂, 輕輕垂直頓擊 , 待樣品表面平整不拌動時, 上面再蓋約 1～ 2cm高的空白矽膠, 再加蓋一園形濾紙片, 壓緊。

(2)洗脫

先檢查從空壓機至層析柱各閥門管道是否正常, 關緊各個閥門, 開動空壓機至額定壓力 (5.8kg/cm2)待用。 用滴管順層析柱柱壁仔細加入少量洗脫劑(環已烷 -慚酸乙酯 -二乙胺 /6:2:0.8), 當液面達到一定高度時, 再一次加入其餘洗脫劑(共約 250ml), 迅速在柱頂上裝上玻璃標口塞接頭, 用鐵夾壓緊 (防加壓時接頭沖開 ), 小心開啟空壓機閥門, 再開針形閥和空氣過濾減壓器, (注意:壓力過大。 玻璃柱會炸, 一般 2kg是安全的, 必要時可戴防護面罩 )調動所需壓力, 0.6～ 1.2kg/cm2, 約 40分鐘後流出, 控制流速 1ml/分, 每 10分鐘左右一管 , 收12～15份, 洗脫全過程約3小時。

(3)檢查

各流份分別移入小玻璃蒸發器中 , 於水浴上濃縮, 分別通過 TLC檢查, 吸附劑:矽膠 G, 展開劑:環已烷 -乙酸乙酯 -二乙胺 /6:3:1, 改良碘化鉍鉀試劑噴霧顯色, 以漢防已甲素、乙素為標準品對照, 合併相同組分, 分別獲得甲、乙素粗品, 用丙酮重結晶, 測定。

理化鑑定

取本品粉末 1g , 加乙醇 15ml, 加熱回流 1小時, 放冷,濾過, 濾液蒸乾, 殘渣加乙醇 5ml使溶解, 作為供試品試液。另取漢防己鹼與防己諾林鹼對照品, 加氯仿製成每 1ml中各含 1ml的混合溶液, 作為對照品試液。 吸取上述兩種試液各5μl, 分別點於同一矽膠 G薄層板上 , 以氯仿 -丙酮 -甲醇(6:1:1)為展開劑, 展開, 晾乾, 噴以釋碘化鉍鉀試液。 供試劑品色譜中, 以與對照色譜相應的位置上, 顯相同顏色的斑點。

含量分析

1.滴定法

精密稱取粉防己提取的濃縮物適量 , 至燒杯中, 用少量的水溶解後加入適量硅藻土 (Celite535), 充分拌勻, 於 150℃乾燥, 呈粉末狀, 定量轉移到濾紙袋中, 置沙氏提取器中, 以乙醚 -氯仿 -乙醇 -10%氨水 (28 :8 :2.5:1)混合溶劑回流提取至薄層檢查無生物鹼反應為止 。 提取液於水浴上溶劑至乾, 加入乙醚 -氯仿 -乙醇(28 :8 :2.5)混合液適量 , 回流溶解並轉至蒸發皿中 , 加入中中性氧化鋁 1.5g, 拌勻, 於水浴上小心揮去溶劑後, 至 105℃烘箱乾燥半小時, 於乾燥器中放置室溫, 裝到氧化鋁柱上端 (柱徑 15cm, 裝 4g氧化鋁 ), 用乙醇洗脫 , 至至薄層檢查無生物鹼斑點, 洗脫回流溶劑至乾 , 加入少量無水微熱使溶解, 精確加入0.05mol/l鹽酸溶液 25ml, 加甲基紅 -亞甲基藍混合指示劑2滴 , 用 0.05mol/l氫氧化鈉溶液滴至終點 , 同法做空白 , 按下式計算:

生物鹼量(mg)=NaOH(V1-V2)*622.7*1000/2000

V1=空白消耗 NaOHml數；

V2=樣品消耗 NaOHml數

2. 高效液相色譜法

精密稱取 0.1g過 40 目的樣品於5ml量瓶中 , 加 4ml流動相冷浸 12小時 , 超音波提取 30min,取上清液 5ml進樣。 不鏽鋼柱 250mm*4mmID, 填充氣 YWG-C18;流動相為甲醇 -乙氰 -水(3:1:1)含 0.06%二乙胺,超音波脫氣;溫度 20-25℃, 流速 1.0ml/min;λ=242mm;紙速 0.25mm/min。 線性範圍在 0.2-1.5μg之間。

3.反向高效液相色譜法

取漢防己甲素供試品約 25.0mg, 精密稱定 , 置於 25ml容量瓶中 , 用流動相溶解並稀釋至刻度, 搖勻, 得 1.00mg/ml的供試品儲備液。 精密吸取漢防己甲素供試品儲備液定量, 用流動相定配製濃度為 10μg/ml的溶液, 搖勻, 取 10μl注入液相色譜儀進行測定, 將測得的峰面值代入回歸方程計算濃度求出樣品含量。

藥理作用

本品對正常及高血壓動物均有明顯的降壓作用。降壓作用主要由於擴張阻力血管，使外周阻力降低，初期降壓則可能與其對左心室收縮功能的抑制有關。其作用原理亦系鈣拮抗作用所致，能直接鬆弛血管平滑肌。對心臟有負性肌力作用、負性頻率和負性傳導作用，降低心臟耗氧量，可延長心肌不應期和房室傳導，也與其鈣拮抗作用有關。

抗過敏作用

卞如濂等經動物實驗表明，漢防己甲素能對抗過敏介質的作用與釋放。表現為對組胺、乙醯膽鹼引起的豚鼠哮喘及離體迴腸平滑肌的痙攣性收縮具有抑制作用。其作用與劑量呈依賴性，用藥32、48ug/ml均對5-羥色胺增加大鼠皮膚血管通透性有顯著的抑制作用。另外，對右旋糖酐誘發大鼠腹腔大細胞釋放組胺也有明顯的抑制作用。根據上述結果提示，認為漢防己甲素既是一個過敏介質拮抗劑，又是一個過敏介質阻滯劑，對過敏反應具有可靠的對抗及治療作用。

對肝纖維化的防治作用

Tet可使血清 Ⅲ 型前膠原、血清及肝HA明顯降低 ,肝內膠原沉積減少 ,提示 Tet可用於治療慢性肝病之肝纖維化。

對缺氧性肺動脈高壓的作用

在缺氧性肺動脈高壓犬 ,Tet能明顯降低升高的肺動脈壓和肺血管阻力 ,並能提高 CO和氧搬運能力 ,而對系統循環和血氣水平無明顯影響。Tet 主要通過抑制肺小動脈膠原纖維的增生和抑制缺氧引起的肺血管增厚和肌化 ,使肺小動脈管腔狹窄明顯減輕 ,肺動脈壓降低 ,從而部分阻抑肺動脈高壓的發展。

對矽肺的治療作用

在製備 Proα1(Ⅰ)、 Proα1(Ⅲ ) 膠原 cDNA探針的基礎上 ,採用斑點及原位分子雜交技術 ,觀察Tet 對矽肺組織中Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的 m RN A的影響。 由此認為矽肺組織膠原積聚是由石英粉塵引起膠原基因的表達增強所致，TET能直接或間接地抑制膠原基因的轉錄 ,從而減少病變組織中膠原蛋白的合成。

對高血壓的治療作用

Tet 有顯著降壓作用並能極顯著降低高血壓患者血內脂質過氧化物 (LPO)、血栓素 (TXB2) 水平 ,極顯著升高SOD、前列環素 ( 6-keto-PGF1α)水平 ,降低 TXB2/6-keto -P GF1α比值。漢防己甲素降壓機制是阻滯心肌和血管平滑肌電壓依賴式鈣通道及升高 6-keto-PGF1α水平所致。

　　

對心絞痛的治療作用

Tet 有顯著降低心肌耗氧指數的作用 ,與硝苯吡啶相比 ,無顯著差異。 因此Tet是一個治療心絞痛、預防心肌梗死和減輕心肌缺血 -再灌注損傷的有效藥物。

對眼科疾病的治療作用

(1)對實驗性葡萄膜炎的治療作用：Tet抑制實驗性葡萄膜炎 ,除了其抗炎作用外 ,還與其抑制體液和細胞免疫反應有關。

(2)對前色素膜炎的作用：Tet的抗前色素膜炎的機制可能與其降低細胞內。

(3)對視網膜母細胞瘤的作用: Tet在低劑量 ( 0. 1μg /mL) 時 ,雖對Rb44細胞無直接抑制作用 ,但可明顯增加放射線對 Rb44細胞的殺傷作用。隨著藥物濃度的增加 ,細胞殺傷率增高 ,放射前後給藥無明顯差別。 Tet 主要通過抑制細胞的潛在致死性損傷的修復增加放療效果。

增強抗癌藥物的作用

用 MTT法檢測柔紅黴素 ( DNR) 及高三尖杉酯鹼 (HHT )對白血病細胞的毒性作用 ,並觀察Tet對兩種化療藥物細胞毒性的影響。 結果Tet可明顯提高 DNR及 HHT 對耐藥細胞 ( K562/AO2 , K562 / HHT ) 的毒性作用。

其他作用

有人通過動物實驗觀察漢防己甲素對心肌梗塞作用，發現此藥可縮小心肌梗塞範圍。表現在心肌釋放的CPK酶較對照組少。另有報導，本藥具有較好的肌松作用，其機理可能與阻斷Υ運動神經源--肌梭系統有關。此外，漢防己甲素對白血病，神經性疼痛，心率失常等病亦有較好的治療作用。

藥動學

本品吸收後，主要分布於肝、肺、腎臟等組織器官。體內代謝成二室模型，大部分以原形存在，少部分代謝轉化為漢甲素-N-氧化物異構體和N-2-去甲基漢防己甲素體內半衰期（t1/2）為90分鐘，清除率（CL）為38.6L·kg·h。

適應證

用於風濕痛、關節痛、神經痛。與小劑量放射合併用於肺癌；亦用於單純矽肺I、II、III期及各期煤矽肺。

禁忌證

1. 肝、腎等臟器發生器質性病變患者禁用。
   
2. 孕婦禁用。
   
3. 對本品過敏者禁用。
   

用法用量

(1)高血壓：本藥能擴張外周血管特別是阻力血管，具有顯著而持久的降壓作用，對各類高血壓和各期高血壓均有效。輕、中度高血壓口服每次．0．19，每日3次；重症高血壓及高血壓危象可靜注，每次0．12～0．189，用生理鹽水稀釋，每日2次，一般靜注後1分鐘即生效，5。10分鐘作用達高峰，可持續1．5～2小時。

(2)心律失常：本藥為鈣拮抗劑，能阻止鈣離子進入心肌細胞內，具有類似維拉帕米樣的抗心律失常作用。治療陣發性室上性心動過速，每次0．125～0．189，加入生理鹽水或10%葡萄糖液30ml靜注。

(3)心絞痛：本藥能降低心肌收縮力，擴張冠脈，增加冠脈血流量，從而增加心肌供氧量；同時又能擴張周圍血管，減輕心臟前後負荷，降低心肌耗氧量，故可治療心絞痛。每次0.12～0.18加入生理鹽水20ml中靜注，每日2次，共2周，同時聯用小劑量阿司匹林。適用於勞力型心絞痛。

(4)肝硬化門脈高壓食道靜脈曲張出血：本藥為鈣拮抗劑，可使血管平滑肌鬆弛，外周血管及肝內外門脈血管阻力降低，從而使門脈壓及食管曲張靜脈壓力降低，用藥一周后食管曲張靜脈壓力明顯下降，3個月後穩定，故可防治本病。口服每次50rag，每日3次，普萘洛爾每次151服20mg，每日3次。長期口服漢防己甲素不但能持續降低門脈壓力，而且還可改善肝、腎功能。

(5)風濕痛、關節痛、神經痛、肌肉痛：漢防己甲素每次口服20～40mg，每日3次；或肌注每次30mg，每日1。2次。

(6)抗過敏：漢防己甲素既是過敏遞質拮抗劑，也是過敏遞質阻滯劑，故可治療過敏性疾病。

(7)抗腫瘤：漢防己甲素每次20～lOOmg，每日3次，與其它抗腫瘤藥聯用，可增強對肺癌、白血病的療效。

(8)矽肺：漢防己甲素能抑制矽肺膠原纖維的形成，解除血管痙攣，改善局部循環，加速病變吸收，故可輔助治療矽肺。口服每次0．1g，每日3次，半年1個療程。

注意事項

1.不良反應較輕、較少。少數病人服藥後出現輕度嗜睡、乏力、噁心、腹部不適，個別人服後大便次數增加，停藥後症狀可緩解。

2.靜注部位可能發生疼痛或靜脈炎。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

能引起小鼠精子畸形率及微核率增高，有致突變作用，孕婦禁用。

不良反應

本藥不良反應少見且輕微，僅個別病人可出現口乾、惡，心、上腹不適、大便次數增多、乏力、嗜睡等。靜注時少數病人可出現胸悶、氣促、頭痛、嘔吐、視力模糊及注射局部疼痛，數分鐘後可自行緩解。

藥物相應作用

1. 能減輕化療藥物引起的消化道反應與肢體麻木症狀，並對化療引起的血紅蛋白與白細胞的損害有保護作用。
   
2. 使口服環孢素A後的最高血藥濃度（Cmax）增高。
   
3. 不宜用於解救嗎啡類中毒。
   

專家點評

本品能夠興奮延髓呼吸中樞和血管運動中樞，臨床主要用於巴比妥類催眠藥中毒所致的呼吸抑制。降壓作用主要與鈣拮抗作用有關，臨床用於輕、中度高血壓，作用溫和而安全。