海洋天然產物Lamellarin D糖基化衍生物的合成與構效關係研究

《海洋天然產物Lamellarin D糖基化衍生物的合成與構效關係研究》是依託浙江大學，由沈立擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：海洋天然產物Lamellarin D糖基化衍生物的合成與構效關係研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：沈立
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

Lamellarin D是海洋天然產物Lamellarin類化合物中研究最為系統和深入的代表性化合物，是具有對多種腫瘤細胞的增殖抑制活性的抗腫瘤先導化合物。但因其水溶性不佳，影響其成藥性。糖基化修飾是改善先導化合物水溶性的有效方法之一，並且是Lamellarin D結構改造的研究空白。本項目採用糖基化的方法，進行Lamellarin D糖基化衍生物的合成與構效關係研究，考察糖基化在改善Lamellarin D的水溶性的同時對其生物活性的影響，為改善Lamellarin D的成藥性進而尋找到活性更高、性質更優的抗腫瘤候選藥物提供思路。

結題摘要

Lamellarin D的 糖基化衍生物設計合成與抗腫瘤活性研究是Lamellarin 類化合物研究的空白，我們傾注了大量的時間與精力在糖基化衍生物的合成部分之中，尤其是糖基化反應的部分，但始終未能按設計規劃實現糖基與Lamellarin D在預定位置的糖基化偶聯。並且在全合成重要中間體的Lamellarin D母核過程中，我們發現保護基調整對關鍵步驟的產率影響很大，尤其是放大後產率比小試時顯著降低。在經歷種種困難、反覆嘗試始終未能實現糖基化反應的關鍵步驟後，我們最後還是不得不調整研究方向。 我們在設計製備的糖基中間體中發現有與代謝型細胞標記套用前景相同的糖基中間體——全乙醯化疊氮乙醯甘露糖胺（Ac4ManNAz）。於是，我們在Ac4ManNAz這個典型的代謝型細胞標記試劑基礎上，在糖胺的異頭碳原子上的羥基位置引入不同長度脂肪鏈，設計製備了含有C6,C12和C18脂肪鏈的糖酯衍生物。我們通過實驗證明這些糖酯衍生物比Ac4ManNAz有更好的化學穩定性。我們還通過脂質體包封的方法改善了脂肪鏈引入後水溶性降低的缺陷，這些糖酯脂質體在實驗中顯示出良好的釋放速率，我們在人三陰性乳腺癌MDA-MB-231細胞株上進行了糖酯脂質體的攝取和細胞標記實驗。我們利用流式細胞儀、雷射共聚焦顯微鏡和聚丙烯醯胺電泳等研究工具，以Ac4ManNAz為陽性對照，對C6., C12和C18脂肪鏈修飾的糖酯脂質體進行了細胞標記實驗。實驗結果表明，我們設計製備的甘露糖酯脂質體不僅有著更好的穩定性，而且顯示出了比Ac4ManNAz更好的代謝型細胞標記效率。同時我們還通過實驗發現，在疊氮乙醯甘露糖胺的異頭碳原子上引入長脂肪鏈的醚——即C18醚修飾的疊氮乙醯甘露糖胺，也可以實現經由DBCO-Cy5點擊化學反應的細胞標記。經過與C18酯的糖酯對比研究，我們證明了C18醚修飾的衍生物脂質體是通過非代謝型的膜融合實現細胞標記的，而C18酯修飾的糖酯脂質體則是可以通過代謝型和非代謝型兩種途徑實現對細胞的標記。 我們儘管在Lamellarin D的糖基化研究上遭遇了挫折，但還是在基於點擊化學利用糖基進行細胞標記探針的研究上取得了積極的進展，並為進一步實現腫瘤細胞選擇性標記提供了工作基礎。