《海洋天然產物多樣性評估及虛擬藥物篩選模型研究》是依託中山大學，由陳省平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：海洋天然產物多樣性評估及虛擬藥物篩選模型研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳省平
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本項目在前期工作基礎上，對已獲得的海洋微生物菌種及其代謝產物進行信息化處理，搜尋、調查全世界所報導的從海洋生物中發現的新化合物，及55年尺度內變化規律（1956年以來），評估海洋天然產物的多樣性；充實並完善海洋生物及其代謝產物資料庫，實現其中海洋生物的生物學信息、代謝產物的化學信息與生物學活性信息之間的關聯和互動檢索；通過集成式系統信息學分析，擬發現各種藥理活性代謝產物結構特徵及核心分子骨架規律，以利於潛在的藥物先導化合物挖掘；針對海洋生物及其代謝產物資料庫，開展基於受體生物大分子結構的虛擬篩選（SBVS）和基於配體小分子的虛擬篩選（LBVS）研究，並進行酶學測定和Biacore檢測等生物學活性驗證，相互印證，以期構建相關係數較高的海洋藥物虛擬篩選模型，可望篩選到新的海洋藥物活性先導化合物（或已知海洋化合物的新功能）。
結題摘要
巨大的海洋資源為藥物研發提供了極其豐富的研究資源。一方面，本課題收集整合世界範圍內海洋微生物菌種和海洋微生物代謝產物的相關信息，建立了一個涵蓋生物學、化學和生物學活性三方面信息的海洋生物及其代謝產物資料庫（Marine Organism Metabolite Data Center，簡稱MOMDC）。實現了信息共享，建立了一個互動涵蓋生物、化學、藥學的集成式、前瞻性、多入口、互聯互動的資源信息平台，為已獲得和將獲得的海洋微生物資源提供一種保存、管理、共享新範式。並且完成了數據特徵分析研究，從化合物總量波動、化合物種類與活性關係等方面，揭示了28年尺度（1985年—2012年）內海洋天然產物的多樣性及其變化規律。另一方面，通過集成式系統信息學分析，發現了一系列藥理活性代謝產物結構特徵及核心分子骨架規律，以利於潛在的藥物先導化合物挖掘。本研究以阿爾茨海默病重要靶點BACE-1為靶標蛋白，建立了基於生物大分子β-分泌酶（BACE-1）的虛擬篩選對接軟體測評系統，並套用該系統與對接軟體Surflex從113,228化合物中，篩選出了兩個具有較好活性BACE-1酶抑制活性的化合物。同時，本研究以慢性粒細胞白血病重要治療靶點BCR-ABL酪氨酸激酶為靶標蛋白，以63個已知苯氨嘧啶衍生物作為候選化合物，套用比較分子力場（COMFA）和比較分子相似性指數（COMSIA）分析方法建立了一個具有良好擬合度的BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑的3D-QSAR模型（r2=0.886，RMSE=0.485，Q2=0.768，Pearson-R=0.88），並驗證了63個苯氨嘧啶衍生物的構效關係，為設計與發現具潛在BCR-ABL酪氨酸激酶抑制活性的先導化合物，提供了高通量及高涵量篩選工具。此外，套用定量結構活性關係方法研究了25個Bostrycin衍生物的構效關係。針對本課題組前期從海洋微生物中分離鑑定出的抗腫瘤先導化合物SZ-685C，從sc-PDB資料庫中反向搜尋與之相結合的蛋白晶體，並經活性驗證明確其作用分子靶標為1磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1。
