《泛素羧基末端水解酶L1在心臟肥大中的作用及分子機制》是依託山東大學，由張曉明擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：泛素羧基末端水解酶L1在心臟肥大中的作用及分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張曉明
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
高血壓引起的心臟肥大是導致心力衰竭的主要原因之一，但分子機制仍不清楚。最近研究發現NF-κB信號通路既可促進心臟肥大和功能不全的發展，又對心臟發揮保護作用，但具體調控機制不清。我們的前期研究結果顯示：①泛素羧基末端水解酶L1 (UCHL1)可通過抑制NF-κB信號通路抑制血管損傷的形成；②UCHL1在壓力負荷引起的小鼠肥大心臟中表達升高；③並可抑制體外培養的大鼠H9C2心肌細胞肥大。據此我們提出UCHL1是抑制心臟肥大和功能不全的關鍵因子，其機制可能是通過調控NF-κB信號通路。為驗證該假設，我們將進一步在體外和體內套用基因獲得或缺失的方法，研究UCHL1對心臟肥大的作用及對NF-κB信號通路的調控。本研究將首次揭示UCHL1在心臟肥大和功能不全中的作用，豐富對NF-κB信號通路調節機制及在心臟中作用的認識，闡明心臟肥大發病的一種新的分子機制，從而為臨床治療提供新的靶點。
結題摘要
本課題套用主動脈弓縮窄壓力負荷（TAC）小鼠模型，研究小鼠肥大心臟UCH-L1表達的改變，並進一步在體外套用腺病毒過表達UCH-L1，研究UCHL1對PDGF-BB誘導的大鼠心臟成纖維細胞增殖的影響及其分子機制。結果發現：(1)小鼠肥大心臟中UCH-L1的表達出現一過性升高，免疫組織化學染色提示UCH-L1的升高表現在心肌細胞和心臟成纖維細胞；（2）PDGF-BB和PDGF-DD 可誘導新生大鼠心臟成纖維細胞中UCH-L1表達升高；（3）腺病毒過表達UCH-L1可抑制PDGF-BB誘導的新生大鼠心臟成纖維細胞增殖，而過表達UCH-L1 對PDGF-BB誘導的心臟成纖維細胞增殖的抑制作用與經典的促增殖信號通路（MAPKs，AKT, STAT3）無關；（4）進一步研究發現腺病毒過表達UCH-L1可上調PDGF-BB介導的p21的表達。UCH-L1對p21水平的調節與蛋白酶體途徑對蛋白質的降解無關，可能通過抑制自噬途徑對蛋白質的降解從而調節p21水平。上述研究結果證實UCH-L1是心臟肥大和功能不全的一個新的負反饋調節因子，從而為臨床治療心臟重構和心力衰竭提供新的治療靶點。
