沙門氏菌感染過程中AIM2的免疫調控作用及其機制研究

《沙門氏菌感染過程中AIM2的免疫調控作用及其機制研究》是依託吉林大學，由楊勇軍擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：沙門氏菌感染過程中AIM2的免疫調控作用及其機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：楊勇軍
• 依託單位：吉林大學

項目摘要

病原感染的結局很大程度上取決於致病因子與天然免疫系統的相互作用。天然免疫系統通過模式識別受體識別病原相關分子模式，限制病原增殖擴散，並誘導適應性免疫反應。AIM2是新發現的胞內模式識別受體，能以炎性體的形式參與天然免疫反應，但目前對其認識有限。本項目預實驗提示，干擾AIM2炎性體信號可能是一些胞內病原菌的免疫逃逸機制，並且AIM2可能以非炎性體形式在天然免疫和適應性免疫反應中起重要作用。沙門氏菌是嚴重危害家畜和人類健康的病原菌，也是探討胞內病原感染機制的模式菌。本項目緊密圍繞國家畜牧業發展和人類健康需求，以沙門氏菌與AIM2的相互作用為研究主線，以AIM2炎性體的調控、AIM2信號轉導、AIM2對TLR信號和T細胞活化的調節、AIM2在疫苗免疫保護中的作用為主要研究內容，著眼於揭示AIM2的新功能和沙門氏菌免疫逃逸機制，為研製靶向AIM2信號的新型疫苗，控制沙門氏菌感染和治療腫瘤奠定基礎。

結題摘要

沙門菌感染性腸炎危及各種動物和人類，是全球重要的公共衛生問題。研究沙門菌毒力機制和宿主天然免疫防禦作用，是有效防治沙門菌感染的前提。腸上皮屏障的完整性在防禦腸道病原微生物侵入中起重要作用，但調節胃腸道上皮屏障功能的機制仍不清楚。本項目研究發現，DNA受體AIM2介導宿主抗沙門菌黏膜感染，卻不影響沙門菌全身性感染。AIM2以非炎性體依賴形式促進腸黏膜屏障完整，並且AIM2通過調節AKT活化，促進腸上皮細胞緊密銜接蛋白表達，從而降低上皮通透性，限制沙門菌經細胞旁途徑易位。我們也發現沙門菌效應因子sifA和sopB調節沙門菌誘導的巨噬細胞炎性體活化。藉助其磷酸酶活性，sopB促進AKT信號活化，從而抑制NLRC4而非AIM2、NLRP3、IFI16炎性體依賴的細胞因子釋放和細胞焦亡。我們進一步研究了sopB在沙門菌黏膜感染中的作用和機制，發現沙門菌侵入腸上皮杯狀細胞後，適應性下調sopB表達，從而增強杯狀細胞MLKL依賴的壞死性凋亡，損害腸黏膜屏障功能，逃避宿主黏液防禦。我們對AIM2和細胞焦亡執行分子GSDMD在疾病防治中的可行性進行了探索，構建了AIM2和GSDMD-N表達載體，轉入減毒沙門菌SL7207疫苗株，發現外源表達GSDMD-N的重組沙門菌體體內外明顯抑制金葡菌的增殖及金葡菌誘導性乳腺炎，並具較好安全性。總之，這些研究揭示了沙門菌與宿主天然免疫反應之間的互作關係，為研發有效防治方法，控制細菌感染提供了重要數據。在該項目的資助下，部分研究結果已發表於Mucosal Immunology、Frontier Immunology和Molecular Immunology等雜誌。