氯烯雌醚（chlorotrianisene）化學名為1,1',1"-（1-氯-1-乙烯基-2-亞基）三（4-甲氧基苯），白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭。在三氯甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。熔點114-116℃，分子式為C23H21ClO3，分子量為380.86400。
基本介紹
- 中文名：氯烯雌醚
- 英文名：Chlorotrianisene
- 別稱：泰舒
- 化學式：C23H21CLO3
- 分子量： 380.87
- CAS登錄號：569-57-3
- 熔點：114-116ºC
- 沸點：514.2ºCat 760mmHg
- 閃點：164.1ºC
化合物簡介,基本信息,物化性質,計算化學數據,生產方法,用途,藥典標準,主要化學活性成分,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥理作用,動力學,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,相互作用,製劑,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氯烯雌醚
中文別名：泰舒
英文名稱：chlorotrianisene
英文別名：Chlorotrianisine;Chlorestrolo;TACE;Merbentul;Chlorotrianizen;
CAS號：569-57-3
分子式：C23H21ClO3
分子量：380.86400
結構式：
精確質量：380.11800
PSA：27.69000
LogP：5.86780
物化性質
密度：1.168g/cm3
熔點：114-116ºC
沸點：514.2ºC at 760mmHg
閃點：164.1ºC
折射率：1.591
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6.4
2.氫鍵供體數量:0
3.氫鍵受體數量:3
4.可旋轉化學鍵數量:6
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積:27.7
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:442
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
有多種合成路線,由對甲氧基苯乙酮經溴化、成鹽、縮合、氯化而得。總收率14.5%;也可由茴香酸出發製備,總收率44.4%,但茴香酸原料價格較貴。以茴香醚為原料,經下列步驟製取泰舒,總收率為21.6%。
- 氯代對甲氧基苯乙酮的製備 茴香醚與氯乙醯氯反應得氯代對甲氧基苯乙酮。
- 1,1,2-三(對甲氧苯基)乙烯的製備 溴代茴香醚與鎂製得格氏試劑,與氯代對甲氧基苯乙酮反應得油狀物繼續與PTS反應得1,1,2-三(對甲氧苯基)乙烯。
- 泰舒的製備 1,1,2-三(對甲氧苯基)乙烯氯化得泰舒。
用途
雌激素類藥,主要用於治療前列腺腫大和婦女更年期綜合症。
藥典標準
主要化學活性成分
本品為1,1',1"-（1-氯-1-乙烯基-2-亞基）三（4-甲氧基苯）。按乾燥品計算，含C23H21ClO3應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色或類白色結晶或結晶性粉末；無臭。
本品在三氯甲烷或丙酮中易溶，在乙醚中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。
熔點為114～120℃。
鑑別
（1）取本品約10mg，置試管中，加硫酸2ml使溶解，溶液顯深紫色；加水5ml，溶液迅速變為淡紅色，並顯渾濁；再沿管壁緩緩加硫酸2ml，在兩液層接界處顯紫紅色，振搖後又顯淡紅色。
（2）取本品約5mg，加冰醋酸0.2ml與磷酸1ml，在水浴上加熱3分鐘，溶液顯粉紅色；再加冰醋酸3ml，顏色即消褪。
（3）取本品，加乙醇溶解並稀釋製成每1ml中約含10μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄Ⅳ A）測定，在247nm與307nm的波長處有最大吸收，吸光度分別為0.62～0.65與0.40～0.42。
（4）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》501圖）一致。
檢查
氯化物
取本品0.50g，加水20ml，振搖10分鐘，濾過，取濾液10ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液5.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.02%）。
乾燥失重
取本品，在80℃乾燥至恆重，減失重量不得過1.0%。
熾灼殘渣
不得過0.1%。
含量測定
取本品約0.5g，精密稱定，置250ml錐形瓶中，加無水乙醇15ml，緩緩加熱回流，待溶解後從冷凝器上口分次加入切成小塊的金屬鈉2.0g，繼續回流1小時，並時時振搖，加無水乙醇25ml，使過量的金屬鈉作用完全，繼續加熱15分鐘，加水70ml，放冷，加硝酸15ml，精密加硝酸銀滴定液（0.1mol/L）25 ml，振搖，放置10分鐘，濾過，用水80ml分次洗滌容器和沉澱，合併濾液和洗液，加硫酸鐵銨指示液3ml，用硫氰酸銨滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當於38.09mg的C23H21ClO3。
藥理作用
氯烯雌醚為一種非甾體雌激素類。其活性較己烯雌酚弱，約為己烯雌酚的1/10。能調節垂體前葉釋放促性腺激素，但其引起垂體前葉和腎上腺皮質功能亢進的作用較雌激素為弱，長期服用不會引起垂體腫大和腎上腺的增生，作用比較溫和，耐受性較好。口服後有一定的長效作用。大鼠口服氯烯雌醚5mg後能持續作用17天；皮下注射1mg作用能維持53天。人口服6mg初始有效，大於18mg時才有長效作用。
動力學
氯烯雌醚服用後能儲藏於脂肪組織內，並緩慢釋放，經肝臟代謝為含有雌激素作用的物質，故有雌激素前體之稱。氯烯雌醚給藥後在肝臟代謝，主要通過糞便中排泄，並能測出其活性物質。大鼠口服5mg，在第10天糞便中還能測出；猴口服70mg後，到第30天尚有6%～18%的雌激素活性物質。
適應症
萎縮性陰道炎；女性性腺功能低下；青春期功能性子宮出血；女陰乾枯 症；更年期綜合徵。近年來已試用於治療前列腺肥大與晚期前列腺癌。適用於絕經期綜合徵、婦女手術後缺乏雌激素引起的症狀和前列腺肥大等。
子宮
子宮用於治療婦女更年期綜合徵及手術後因雌激素缺乏所引起的症狀；青春期功能失調性子宮出血；婦女性腺功能不全的雌激素替代治療；男性前列腺增生。
用法用量
1.用於婦女更年期綜合徵：每次4mg，每天2～3次，連續20～22天為1個療程，停藥後5～6天，再開始另1個療程，症狀改善後劑量可逐漸減少。
2.用於青春期功能失調性子宮出血：每次10～20mg，每天2～3次，止血後酌情遞減，每天維持量8mg。
3.用於婦女性腺功能不全：每天劑量8～12mg，可按各人情況增減。連續21天為1個療程，停藥7天再開始下1個療程。
4.用於男性前列腺增生：每次4～8，每天2～3次，連續4～8周為1個療程，必要時可延長或遵醫囑。
不良反應
⑴比較少見的有：用藥後出現點滴狀陰道出血、撤退性陰道出血或持 續性陰道出血，陰道分泌物粘厚如凝乳塊。此外出現嗜睡、尿頻、尿痛、嚴重頭痛、行動突發性失去協調、胸痛、臀部或腿部疼痛、呼吸短促、突然言語不清、突然視力改變、手或腳發軟或麻痹、血壓上升、乳房有結節或分泌物、精神抑鬱、胃痛、腹痛、鞏膜或皮膚黃染、皮疹等。
泌尿系統
泌尿系統⑵持續用藥時應注意有無腹痛、胃納減少、噁心、水瀦留以致腿和踝浮腫、乳房腫脹等。極少見的有皮膚色素沉著、腹瀉和腹痛、體重增加或減輕、嘔吐、頭暈、皮膚過敏、男性性慾減退、女性性慾增強。輕度腹或胃部不適，噁心，頭痛，乳房脹痛。偶有輕微胃部不適、噁心、頭痛、乳房脹痛等，大多數繼續用藥後自行好轉。
禁忌
妊娠期間不主張用雌激素。曾發現妊娠時給以大量雌激素，可 產生胎兒先天性畸形，所生的女嬰除發現有生殖道畸形外，在生育年齡時還有患陰道或宮預癌者；男嬰有發生泌尿生殖道異常者。雌激素可以從乳汁分泌中排出，大量雌激素又可抑制乳汁分泌，所以哺乳期婦女不能用雌激素。下列情況禁用：①已診斷或可疑的乳腺癌；②有膽汁鬱積性黃疸的病史；③已診斷或懷疑的雌激素依賴性腫瘤；④血栓栓塞症；⑤不正常的或診斷不明的陰道出血。下列情況應慎用：哮喘、心功能不全、癲癇、精神抑鬱（或有其病史）、偏頭痛、腎功能不全、良性乳房病、心血管病、冠心病、糖尿病、子宮內膜異位症、膽囊病（或有其病史）特別是膽石症、肝功能損害、高血鈣合併腫瘤或骨代謝病、高血壓、黃疸與妊娠時黃疸史、子宮肌瘤及卟啉症等。
氯烯雌醚
氯烯雌醚乳腺癌及診斷未明的婦科病患者禁用，孕婦忌用，有血栓史患者慎用。
注意事項
1.有血栓史者、膽石症、哮喘、肝功能損害、高血壓患者慎用。
2.用藥期間應注意檢查血壓、肝功能、巴氏試驗。
相互作用
1、與抗凝藥合用使抗凝作用減弱，必需合用時，應根據凝血酶原時間測定調節抗凝藥的用量。
2、與苯巴比妥、苯妥英或撲米酮等合用，由於該時的肝酶正誘導能促進雌激素的代謝，雌激素的效應因而降低。
3、與三環類抗抑鬱藥合用時，後者的不良反應增多，效應減弱。
製劑
氯烯雌醚膠囊⑴4mg⑵12mg
滴丸劑：4mg/粒。
專家點評
國內報導，經衛生部北京醫院、北京垂楊柳醫院、南京軍區總醫院、南京醫學院附屬醫院、常州市第一醫院、無錫市第一醫院等11家臨床醫院試用273例患者，其中有婦女更年期綜合徵80例，總有效率為96.25%；婦女性腺功能不全105例，總有效率90.05%（其中青春期功能失調性子宮出血26例，有效率95.50%）；男性前列腺增生74例，有效率89.19%。臨床試驗表明，氯烯雌醚系長效雌激素藥物，可套用於低雌激素疾病的替代治療患者。口服給藥不良反應較現有雌激素輕，大多數患者均能耐受，無需停藥。
