氮雜環卡賓金屬配合物的生物靶向及抗腫瘤診療研究

《氮雜環卡賓金屬配合物的生物靶向及抗腫瘤診療研究》是依託中山大學，由毛宗萬擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：氮雜環卡賓金屬配合物的生物靶向及抗腫瘤診療研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：毛宗萬
• 依託單位：中山大學

中文摘要

具有螢光特性和催化性能的富電子氮雜環卡賓配合物在生物醫學的套用正受到人們的重視，初步研究發現氮雜環卡賓前體有靶向線粒體趨勢，其配合物抗腫瘤機制不同於金屬鉑類藥物。本項目擬設計、合成和表征一系列線氮雜環卡賓前體衍生物及其金屬配合物，系統總結氮雜環卡賓前體衍生物靶向線粒體的一般規律，在分子水平上闡明其作用靶點及機制，探索其新用途；篩選出靶向性好、抗腫瘤活性高、具有診療功能的氮雜環卡賓配合物，系統研究它們的抗腫瘤新機制，特別是其金屬催化的貢獻；篩選出靶向性好、毒性低、具有特異螢光性質的氮雜環卡賓衍生物及配合物，開展它們線上粒體內對ROS、DNA以及能量變化的實時探測，結合PLIM、FLIM等新技術構建若干針對線粒體內重要分子離子及重大疾病標誌物的新材料和新方法，為線粒體相關疾病的防治、發展有臨床套用前景的新型線粒體金屬診療試劑和新技術方法提供有重要價值的科學信息。

結題摘要

隨著線粒體在細胞凋亡過程中的關鍵調節作用逐漸被闡明，通過修正腫瘤細胞線粒體功能的紊亂，已成為了科研工作者致力研究的腫瘤治療方法。經過4年探索，我們進行了如下研究，並取得了重要結果：（1）我們以線粒體為靶向、卡賓和環金屬配合物為典型代表，系統地開展了潛在金屬藥物的抗腫瘤療法及光動力療法，總結了配合物靶向線粒體的一般規律，闡明了配合物定位規律與細胞死亡的關係。（2）在核酸靶向的抗腫瘤研究中，我們發現氮雜環卡賓和三腳架鉑配合物分別能有效與端粒或啟動子G-四鏈體核酸形成複合物，並調控其功能，我們進一步闡明了構效關係，該類鉑配合物是非常有價值的潛在新型抗腫瘤藥物。（3）在發展高性能螢光探針方面取得突破。我們發現一個三腳架分子電荷改變可驅動其自身在dsDNA上滾動。因此，對三腳架進行功能修飾，我們獲得了對細胞核內源性SO2衍生物變化的體內外比率型螢光成像，發展了一種“電荷驅動小分子探針在DNA上翻轉”新策略，實現細胞核內生物活性小分子比率型螢光成像。（4）我們發展了新的研究手段和方法。以G4-DNA、PDK等為分子靶點，設計合成一系列具備成像和聯合治療的金屬抗腫瘤配合物，引入NMR結構分析技術，確定了部分複合物的精確結構，為闡明構效關係提供了化學生物學的結構基礎。