氟比洛芬（flurbiprofen）化學名為（±）-2-（2-氟-4-聯苯基）-丙酸，白色或類白色結晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中幾乎不溶。分子式為C15H13FO2，分子量為244.26100，密度為1.279 g/cm3 (25ºC)，熔點為110-112 °C(lit.)，沸點為376ºC。臨床上主要適用於類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎等。也可用於軟組織病(如扭傷及勞損)以及輕中度疼痛(如痛經和手術後疼痛、牙痛等)的對症治療。
基本介紹
- 中文名：氟比洛芬
- 外文名：Flurbiprofen
- CAS 號：5104-49-4
- 分子式：C15H13FO2
- 分子量：244.26100
化合物簡介,基本信息,物化性質,毒理學數據,分子結構數據,計算化學數據,合成方法,用途,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥理作用,藥代動力學,適應證,用法用量,禁忌證,注意事項,不良反應,與其它藥物的相互作用,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：氟比洛芬
中文別名：氟聯苯丙酸; 氟布洛芬; 2-(2-氟-4-聯苯)丙酸; 氟苯布洛芬; 苯氟布洛芬;
英文名稱：flurbiprofen
英文別名：Flurbiprofen; Cebutid; ANSAID; ANSIDE; 2-(2-Fluorobiphenyl-4-yl)propionic Acid;
CAS號：5104-49-4
MDL號：MFCD00079303
EINECS號：225-827-6
RTECS號：DU8341000
PubChem號：24894968
分子式：C15H13FO2
化學結構：
分子量：244.26100
精確質量：244.09000
PSA：37.30000
LogP：3.68080
物化性質
外觀與性狀：白色至灰白色結晶固體
密度：1.279 g/cm3 (25ºC)
熔點：110-112 °C(lit.)
沸點：376ºC
穩定性：Stable at normal temperatures and pressures.
儲存條件：Keep tightly closed.
毒理學數據
1、急性毒性：男人口徑TDLo：30 mg/kg/2W-I；女人口徑TDLo：14 mg/kg/7D-I；大鼠口徑LD50：117mg/kg
大鼠腹腔LD50：108 mg/kg；大鼠皮下LD50：100 mg/kg；小鼠口徑LD50：640 mg/kg
小鼠腹腔LD50：890 mg/kg；小鼠皮下LD50：550 mg/kg；小鼠靜脈LD50：>385 mg/kg
分子結構數據
1、摩爾折射率：66.58
2、摩爾體積（m3/mol）：203.6
3、等張比容（90.2K）：524.5
4、表面張力（dyne/cm）：44.0
5、極化率（10-24cm3）：26.39
計算化學數據
1、疏水參數計算參考值（XlogP）：4.2
2、氫鍵供體數量：1
3、氫鍵受體數量：3
4、可旋轉化學鍵數量：3
5、拓撲分子極性表面積（TPSA）：37.3
6、重原子數量：18
7、表面電荷：0
8、複雜度：286
9、同位素原子數量：0
10、確定原子立構中心數量：0
11、不確定原子立構中心數量：1
12、確定化學鍵立構中心數量：0
13、不確定化學鍵立構中心數量：0
14、共價鍵單元數量：1
合成方法
由2-氟聯苯乙酮經氧化，酯化，酯交換，水解，脫羧等反應製得。
用途
用於治療風濕性關節炎，能明顯減輕症狀。還可以用於牙科領域小手術後的鎮痛消炎。以及治療急性痛風，效果優於阿司匹林。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為（±）-2-（2-氟-4-聯苯基）-丙酸。按乾燥品計算，含C15H13FO2不得少於99.0%。
性狀
白色或類白色結晶性粉末。
在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中幾乎不溶。
熔點為114～117℃。
鑑別
（1）取三氯化鉻的飽和硫酸溶液約1ml，置小試管中，轉動試管，溶液應能均勻塗於管壁；加本品約2mg，微熱，轉動試管，溶液應不能再均勻塗於管壁，而類似油污存在於管壁。
（2）取本品，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液製成每1ml中約含5μg的溶液，照紫外－可見分光光度法測定，在247nm的波長處有最大吸收。
（3）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1169圖）一致。
檢查
有關物質
取本品，精密稱定，加溶劑[乙腈－水（45：55）]使溶解並稀釋製成每Im1中含2.0mg的溶液作為供試品溶液；取2-（4-聯苯基）丙酸（雜質Ⅰ）對照品，精密稱定，加溶劑溶解並定量稀釋製成1ml中含10μg的溶液，作為對照品溶液，另取氟比洛芬對照品與雜質Ⅰ對照品，加溶劑溶解並稀釋製成每1ml中含氟比洛芬2mg與雜質Ⅰ 10μg的混合溶液，作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水－冰醋酸（35：60：5）為流動相；檢測波長為254nm。另取系統適用性試驗溶液20μl，注入液相色譜儀，出峰順序為雜質Ⅰ與氟比洛芬，並使氟比洛芬與雜質Ⅰ的峰谷高度低於雜質Ⅰ峰高的10%;再取20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分峰高約為滿量程的40%；精密量取供試品溶液與對照品溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如有與雜質Ⅰ保留時間一致的色譜峰，其峰面積不得大於對照品溶液的主峰面積（0.5%）；各雜質峰面積的和不得大於對照品溶液主峰面積的2倍（1.0%）。
殘留溶劑苯
取本品約0.5g，精密稱定，置20ml頂空瓶中，精密加入二甲基亞碸5ml使溶解，密封，作為供試品溶液；另苯適量，精密稱定，用二甲基亞碸定量稀釋製成每1ml中各約含0.2μg的溶液，精密量取5ml，置20ml頂空瓶中，密封，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法試驗。以甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液；起始溫度為45℃，維持6分鐘，以每分鐘60℃的速率升溫至180℃，維持7分鐘；進樣口溫度為200℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為30分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應符合要求。再取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算，均應符合規定。
乾燥失重
取本品，以五氧化二磷為乾燥劑，在60℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。
熾灼殘渣
不得過0.1%。
重金屬
取本品2.0g，加甲醇23ml溶解後，加醋酸鹽緩衝（pH 3.5）2ml，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
取本品約0.5g，精密稱定，加中性乙醇（對酚酞指示液顯中性）100ml溶解後，加酚酞指示液數滴，用氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）滴定，每1ml氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當於24.43mg的C15H13FO2。
藥理作用
氟比洛芬是丙酸類非甾體類抗炎藥，主要通過抑制前列腺素合成酶起作用，具有止痛、抗炎及解熱作用。氟比洛芬抗炎作用和鎮痛作用分別為阿司匹林的250倍和50倍，比布洛芬強，且毒性更低，是目前已知的丙酸類非甾體抗炎藥中作用最強的一種。氟比洛芬對血小板的粘著和聚集反應也有輕度的抑制作用，故有可能誘導出血。由於氟比洛芬有較好的耐受性，故對阿司匹林無效或不能耐受者可選用氟比洛芬。前列腺素是眼內某些炎症的介質，可致血－房水屏障破壞、血管擴張、血管通透性增加、白細胞趨化、眼壓升高，在眼部手術時引起與膽鹼能作用無關的瞳孔縮小。臨床研究表明，氟比洛芬滴眼劑能抑制前列腺素，故可抑制白內障手術時的瞳孔縮小。氟比洛芬對眼內壓無明顯影響。
藥代動力學
氟比洛芬口服易自胃腸道吸收。1～2h血藥濃度達最高峰，血漿t1/23～4h。與血漿蛋白結合率約99%。在體內通過肝臟代謝，主要以羥化物和結合物形式，從尿中排泄。局部點眼眼內通透性良好，無晶狀體眼中，玻璃體、脈絡膜、視網膜內的含藥量將增加。組織分布廣泛，少量透過血-腦脊液屏障和胎盤屏障，並可進入乳汁。在肝臟中代謝，24h內以代謝物形式自尿中排泄，排泄率為35%～90%。原形和代謝產物由尿和糞便排出。年齡對半衰期無明顯影響。肝病患者的藥動學情況尚待進一步研究。健康受試者一次口服氟比洛芬100mg，tmax1.67h，Cmax8.2mg/L，t1/24.21h，CL每分鐘1.23L，Vd7.23L。
適應證
1.（1）預防眼科手術摘除晶體後發生無晶體囊樣斑點狀水腫。（2）治療白內障及小梁成形氬氣雷射手術後眼睛前段炎症。（3）抑制手術中瞳孔收縮。
2..臨床用於抑制內眼手術時的瞳孔縮小及術後抗炎。治療雷射小梁成形術後的炎症反應和其他眼前段組織的炎症反應。對接觸鏡引發的巨乳頭性結膜炎、前葡萄膜炎和黃斑囊樣水腫亦具有治療作用。
3.用於風濕性關節炎。
用法用量
1.口服：每天150～200mg，分3-4次用。病情嚴重或急性惡化期，劑量可增至每天300mg，分3次服用。
2.靜脈注射：每次50mg，每4～6小時1次。
3.點眼：0.03%溶液，用於抑制內眼手術時瞳孔縮小。（1）術前2h開始滴眼，每0.5小時點1滴，共4次；（2）一般抗炎及術後抗炎：每4小時1滴點眼，維持2～3周；（3）雷射小梁成形術後：每4小時滴入結膜囊，療程1周，其他手術用2～3周。
禁忌證
1.因滴眼液的某些成分有被透鏡吸收的危險；
2.活動性單純皰疹性角膜性角膜炎患者（滴眼劑）。
注意事項
1.支氣管痙攣者；
2.腎功能不全者；
3.因體液瀦留和水腫導致高血壓和心臟疾病惡化者；
4.有肝功能損害史者；
5.有凝血功能障礙史者；
6.用藥前存在感染者；
7.孕婦和哺乳婦女。
8.用藥期間應嚴密監測腎功能。
9.眼科手術應慎重使用。
10.氟比洛芬無特效解毒藥。
11.無抗菌作用，在抗感染的同時應謹慎使用。
不良反應
1.常見消化不良、噁心、腹瀉、腹痛等胃腸道不良反應。15%的病例有肝臟氨基轉移酶增高，繼續用藥，可能發展，亦可保持不變或消失。
2.中樞神經系統可見頭痛、視力模糊等。
3.動物實驗中，使用氟比洛芬50～100mg/kg，用藥3個月，可引起腎乳頭壞死。對人類亦可能有此作用。
4.套用直腸栓劑時耐受較好，但有局部刺激、不適、里急後重及腹瀉等反應。
5.滴眼時可有輕度刺痛、燒灼感和（或）視覺紊亂。因系影響血小板凝聚而延長出血時間，有眼科手術套用氟比洛芬後眼內出血傾向增加的報導。
6.其他包括尿路感染樣症狀、皮炎等。
7.全身不良反應較輕，一般易於耐受。主要為胃腸道反應。其他偶有皮疹、白細胞減少、血小板減少、腎功能損害及久用後誘發消化道潰瘍。
與其它藥物的相互作用
1.氟比洛芬與醋硝香豆素、雙香豆素、苯丙香豆素、依替貝肽、低分子肝素、茴茚二酮、苯茚二酮、華法林等合用，引起出血的危險性增加。
2.氟比洛芬與阿侖膦酸鈉合用時應慎重，因兩者都可引起胃腸道刺激症狀。
3.與鈣通道阻滯藥合用時，發生胃腸道出血的危險性增加。
4.野甘菊可增加氟比洛芬不良反應的發生率，尤其是胃腸道損害和腎損害，因為野甘菊也有抑制前列腺素的作用。
5.與酮洛酸合用時，胃腸道的刺激作用增加，嚴重時可出現消化性潰瘍、胃腸道出血和（或）穿孔。應禁止合用。
6.與鋰劑合用時，鋰的清除率降低，鋰劑中毒的危險性增加。
7.與甲氨蝶呤合用時，甲氨蝶呤的清除率降低，中毒的危險性增加，可出現白細胞減少、血小板減少、貧血、中毒性腎損害等不良反應。
8.與環孢素合用時，後者的毒性增加，可能出現腎功能損害、膽汁淤積、感覺異常等反應，作用機制（尚不明確）
9.左氧氟沙氟沙氟沙氟沙星、氧氟沙氟沙氟沙星與氟比洛芬合用，可使癲癇發生的危險性增加。可能的機制是抑制了γ-氨基丁酸，導致了中樞神經系統興奮。
10.氟比洛芬與阿司匹林合用時，氟比洛芬的血清濃度降低約50%，故兩者不宜合用。
11.氟比洛芬可抑制磺脲類藥的代謝，使發生低血糖的危險性增加。
12.氟比洛芬可降低β-腎上腺受體阻滯藥的降壓作用。
13.因氟比洛芬可減少腎前列腺素的生成，故與袢利尿藥、噻嗪類利尿藥合用時，利尿藥的利尿和降壓作用降低。
14.與保鉀利尿藥合用時，利尿作用降低，並可能出現高鉀血症或中毒性腎損害。
15.血管緊張素轉換酶抑制藥與氟比洛芬合用時，前者的降壓作用和促尿鈉排泄的作用降低。
16.氟比洛芬與免疫抑制藥合用時，可能引起急性腎衰竭，作用機制（尚不明確）。
17.有研究指出，服用氟比洛芬後再使用乙醯唑胺，氟比洛芬可使乙醯唑胺的血漿蛋白結合率增高，但無統計學意義。氟比洛芬還可使乙醯唑胺的穩態分布容積輕度增加（有統計學意義），但對乙醯唑胺的清除率、半衰期或曲線下面積沒有顯著影響。因此對於接受乙醯唑胺治療的患者，氟比洛芬比阿司匹林更安全。
18.與雷尼替丁合用時，氟比洛芬的曲線下面積可增加5%，但這種增加沒有統計學意義。
19.氟比洛芬與西咪替丁無特殊的相互作用。
20.有試驗證明，氟比洛芬（滴眼液）不會干擾噻嗎洛爾或阿拉可樂定的降眼壓作用。
21.食物可使氟比洛芬吸收和達峰時間延遲，但並不影響氟比洛芬的利用度。
專家點評
氟比洛芬為丙酸非甾體抗炎藥。具有止痛、抗炎及解熱作用。其消炎作用為阿司匹林250倍，鎮痛作用是阿司匹林50倍。氟比洛芬毒性低，有較好耐受性。故對阿司匹林無效或不能耐受者可選用氟比洛芬。前列腺素是眼內某些炎症介質，可致血-房水屏障破壞，使血管擴張，血管通透性增加，白細胞趨化，眼壓升高，在內眼手術時引起與膽鹼能作用無關的瞳孔縮小。氟比洛芬可抑制白內障手術時的瞳孔縮小，而對眼壓無明顯影響。臨床研究表明，氟比洛芬用於類風濕性關節炎、神經痛等,療效與吡咯芬相似，而比布洛芬強。
