欣澤（鹽酸拓撲替康膠囊），適應症為對於一線化療失敗的，採用鹽酸拓撲替康+順鉑二線治療，但不能耐受靜脈給藥的廣泛期小細胞肺癌患者，可試用本品與順鉑聯合治療。尚缺乏數據支持本品可替代廣泛期小細胞肺癌的一線治療標準方案。
基本介紹
- 藥品名稱：欣澤
- 藥品類型：處方藥
- 用途分類：細胞毒性藥物
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
成份
本品主要成份為鹽酸拓撲替康，化學名稱：（S）-10-[（二甲胺基）甲基]-4-乙基-4，9-二羥基-1H-吡喃並[3'，4'：6，刁吲嗪並[1，2-b]-喹啉-3，14-（4H，12H）-二酮鹽酸鹽
化學結構式：
分子式：C23H23N3O5·HCl
z分子量：457.9
化學結構式：
分子式：C23H23N3O5·HCl
z分子量：457.9
性狀
本品為硬膠囊劑，內容物為淡黃色顆粒或粉末。
適應症
對於一線化療失敗的，採用鹽酸拓撲替康+順鉑二線治療，但不能耐受靜脈給藥的廣泛期小細胞肺癌患者，可試用本品與順鉑聯合治療。
尚缺乏數據支持本品可替代廣泛期小細胞肺癌的一線治療標準方案。
尚缺乏數據支持本品可替代廣泛期小細胞肺癌的一線治療標準方案。
規格
按拓撲替康計算（1）0.25mg（2）1mg
用法用量
口服給藥，與順鉑聯用。推薦劑量為每日一次，每次接體表面積1.4mg/m2，連續服用5天，在第5天給予順鉑（75mg/m2）靜脈輸注，每21天為一個療程。可根據患者耐受性調整本品劑量，調整原則：
1．治療中出現3級血液學毒性，下一周期劑量可減少25%。如出現4度粒細胞減少合併嚴重感染性發熱則中止治療。
2．治療中膽紅素異常者推遲兩周，如仍未恢復則停止用藥。
3．肝功能轉氨酶大於正常值2.5倍時，下一周期劑量減少25%，大於5倍時停止用藥。
4．治療中出現腎功能毒性1級，下一周期劑量減少25%，如出現2級毒性則中止治療。
單獨用藥劑量尚未進行研究。
1．治療中出現3級血液學毒性，下一周期劑量可減少25%。如出現4度粒細胞減少合併嚴重感染性發熱則中止治療。
2．治療中膽紅素異常者推遲兩周，如仍未恢復則停止用藥。
3．肝功能轉氨酶大於正常值2.5倍時，下一周期劑量減少25%，大於5倍時停止用藥。
4．治療中出現腎功能毒性1級，下一周期劑量減少25%，如出現2級毒性則中止治療。
單獨用藥劑量尚未進行研究。
不良反應
鹽酸拓撲替康最常見的劑量限制性毒性反應為骨髓抑制，主要是中性粒細胞減少。口服給藥和靜脈給藥的血液系統毒性主要有中性粒細胞減少、血小板減少和貧血，非血液學毒性主要有噁心、嘔吐、脫髮和腹瀉。據國外口服給藥和靜脈給藥臨床研究表明，口服給藥的血液學毒性Ⅲ-Ⅳ級中性粒細胞減少的發生率較靜脈給藥低。口服給藥的非血液學毒性嘔吐、腹瀉、脫髮可能較靜脈給藥多見。
1．國內研究
安全性分析數據來自於63例小細胞肺癌患者，主要觀察到的不良反應如下：
血液系統毒性：在臨床研究的63例病人中，82.5%的病人出現中性粒細胞減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為25.4%；88.9%的病人出現白細胞減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為12.7%；69.8%的病人出現血紅蛋白減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為15.9%；44.4%的病人出現血小板減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為9.5%。
非血液學毒性主要有噁心、嘔吐、脫髮、便秘和腹瀉。在臨床研究的63例病人中，74.06%的病人出現噁心，其中Ⅲ級占6.4%；57.14%的病人出現嘔吐，Ⅲ-Ⅳ級占11.11%；17.5%的病人出現Ⅰ級脫髮；12.7%的病人出現Ⅰ-Ⅱ級便秘；11.1%的病人出現腹瀉，其中1例（1.6%）為Ⅲ級。另有2例口腔炎、1例頭暈、1例皮疹．個別病人出現肝酶升高。
2．國外研究
對389例接受口服拓撲替康/順鉑治療的廣泛期小細胞肺癌初治患者進行安全性分析，結果：血液學毒性方面，Ⅳ級中性粒細胞減少的發生率為26%，Ⅳ級血小板減少的發生率為8.7%，Ⅲ-Ⅳ級貧血的發生率為37.3%，Ⅳ級中性粒細胞減少伴隨發熱/感染的發生率為3.9%，膿血症的發生率為4.2%；非血液學毒性主要有Ⅲ級噁心（3.9%、Ⅲ-Ⅳ級嘔吐（4.5%）、Ⅲ-Ⅳ級腹瀉（5.8%）和Ⅲ-Ⅳ級厭食（3.7%）。
3．鹽酸拓撲替康靜脈給藥觀察到的不良反應
鹽酸拓撲替康靜脈給藥時觀察到的不良反應也可能會出現在口服給藥途徑，包括血液系統毒性有白細胞減少、血小板減少、貧血等反應，消化系統有噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻、腹痛、口腔炎、厭食。脫髮，偶見嚴重的皮炎及搔癢：頭痛，關節痛，肌肉痛，全身痛，感覺異常，呼吸困難，乏力，不適，發熱，有時出現肝功能異常，轉氨酶升高，罕見過敏反應及血管神經性水腫。
1．國內研究
安全性分析數據來自於63例小細胞肺癌患者，主要觀察到的不良反應如下：
血液系統毒性：在臨床研究的63例病人中，82.5%的病人出現中性粒細胞減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為25.4%；88.9%的病人出現白細胞減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為12.7%；69.8%的病人出現血紅蛋白減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為15.9%；44.4%的病人出現血小板減少，Ⅲ-Ⅳ級發生率為9.5%。
非血液學毒性主要有噁心、嘔吐、脫髮、便秘和腹瀉。在臨床研究的63例病人中，74.06%的病人出現噁心，其中Ⅲ級占6.4%；57.14%的病人出現嘔吐，Ⅲ-Ⅳ級占11.11%；17.5%的病人出現Ⅰ級脫髮；12.7%的病人出現Ⅰ-Ⅱ級便秘；11.1%的病人出現腹瀉，其中1例（1.6%）為Ⅲ級。另有2例口腔炎、1例頭暈、1例皮疹．個別病人出現肝酶升高。
2．國外研究
對389例接受口服拓撲替康/順鉑治療的廣泛期小細胞肺癌初治患者進行安全性分析，結果：血液學毒性方面，Ⅳ級中性粒細胞減少的發生率為26%，Ⅳ級血小板減少的發生率為8.7%，Ⅲ-Ⅳ級貧血的發生率為37.3%，Ⅳ級中性粒細胞減少伴隨發熱/感染的發生率為3.9%，膿血症的發生率為4.2%；非血液學毒性主要有Ⅲ級噁心（3.9%、Ⅲ-Ⅳ級嘔吐（4.5%）、Ⅲ-Ⅳ級腹瀉（5.8%）和Ⅲ-Ⅳ級厭食（3.7%）。
3．鹽酸拓撲替康靜脈給藥觀察到的不良反應
鹽酸拓撲替康靜脈給藥時觀察到的不良反應也可能會出現在口服給藥途徑，包括血液系統毒性有白細胞減少、血小板減少、貧血等反應，消化系統有噁心、嘔吐、腹瀉、便秘、腸梗阻、腹痛、口腔炎、厭食。脫髮，偶見嚴重的皮炎及搔癢：頭痛，關節痛，肌肉痛，全身痛，感覺異常，呼吸困難，乏力，不適，發熱，有時出現肝功能異常，轉氨酶升高，罕見過敏反應及血管神經性水腫。
禁忌
1．對拓撲替康及本品其他成份有過敏史的病人禁用；
2．孕婦、哺乳期婦女禁用；
3．患有嚴重骨髓抑制，中性粒細胞[1500個/mm3病人禁用。
2．孕婦、哺乳期婦女禁用；
3．患有嚴重骨髓抑制，中性粒細胞[1500個/mm3病人禁用。
注意事項
警告：
本品必須在有鹽酸拓撲替康靜脈套用經驗的腫瘤化療醫生的指導和觀察下使用，為及時有效地處理相關不良事件，應在診斷和治療設施齊備的條件下使用本品。
1．對接受本品治療的患者，必須定期監測外周血常規，以便及早發現骨髓抑制現象。骨髓抑制主要表現為中性粒細胞減少，嚴重時可並發感染，甚至死亡。治療中只有當中性粒細胞數恢復至1500個/mm3以上，血小板數至100，000個/mm3以上，血紅蛋白水平至9.0g/dl以上（必要時可輸血）時，病人方可繼續使用。
2．肝功不全（血漿膽紅桑1.5～10mg/dl）的病人，血漿清除率降低，但一般不需調整劑量。
3．輕度腎功能不全（肌酐清除率40～60ml/min）的病人一般不需調整劑量，中度腎功能不全（肌酐清除率20～39ml/min）的病人應減少劑量，沒有足夠資料證明嚴重腎功能不全者可否使用。
本品必須在有鹽酸拓撲替康靜脈套用經驗的腫瘤化療醫生的指導和觀察下使用，為及時有效地處理相關不良事件，應在診斷和治療設施齊備的條件下使用本品。
1．對接受本品治療的患者，必須定期監測外周血常規，以便及早發現骨髓抑制現象。骨髓抑制主要表現為中性粒細胞減少，嚴重時可並發感染，甚至死亡。治療中只有當中性粒細胞數恢復至1500個/mm3以上，血小板數至100，000個/mm3以上，血紅蛋白水平至9.0g/dl以上（必要時可輸血）時，病人方可繼續使用。
2．肝功不全（血漿膽紅桑1.5～10mg/dl）的病人，血漿清除率降低，但一般不需調整劑量。
3．輕度腎功能不全（肌酐清除率40～60ml/min）的病人一般不需調整劑量，中度腎功能不全（肌酐清除率20～39ml/min）的病人應減少劑量，沒有足夠資料證明嚴重腎功能不全者可否使用。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品對胎鼠有較強的致畸作用和生殖毒性作用。給予懷孕6-20天家兔注射用鹽酸拓撲替康0.1mg/kg/日（大約相當於mg/m2基礎臨床劑量】，可引起其毒性反應、造成胚胎死亡或胎兔體重的減輕。給交配前至懷孕6天鼠注射用鹽酸拓撲替康0.23mg/kg/日（約相當於mg/m2基礎臨床劑量）共14天，可出現胚胎吸收，胎鼠小眼，著床前丟失及母鼠輕度的毒性反應。給懷孕6至17天鼠注射用鹽酸拓撲替康0.1mg/kg/日（mg/m2基礎臨床劑量的半量），可導致胚胎著床後死亡率升高及胎鼠畸形的增加。最常見的畸形部位是眼（眼小，無眼，視網膜玫瑰花樣物形成，視網膜缺損，異位眼窩）、腦（側腦室和第三腦室擴張）、顱骨和椎骨。故孕婦及哺乳期婦女禁用。
兒童用藥
目前尚無本品在兒童套用的安全性和有效性研究
資料。
資料。
老年用藥
老年患者一般不需調整劑量，腎功能不全者除外。
藥物相互作用
1．本品與其他抗腫瘤藥物合用能提高細胞毒性，其提高
程度與腫瘤類型、暴露時間、藥物濃度和用藥順序有關。
2．本品與其他細胞毒性藥物合用時，可能會加重骨髓抑
制情況，因此可考慮適當減少劑量。
程度與腫瘤類型、暴露時間、藥物濃度和用藥順序有關。
2．本品與其他細胞毒性藥物合用時，可能會加重骨髓抑
制情況，因此可考慮適當減少劑量。
藥物過量
目前尚無治療本品過量的解毒方法，過量可能出現的主要併發症是骨髓抑制。
臨床試驗
小細胞肺癌
國外臨床研究
一項隨機開放的Ⅲ期臨床研究中，784例廣泛期小細胞肺癌初治成年患者隨機接受口服拓撲替康（d1～5：1.7mg/m2）/順鉑（d5:60mg/m2）（TC）或注射足葉乙甙（dl～3:100mg/m2）/順鉑（dl:80mg/m2）（PE）治療，人口學特徵見表]，療效評價結果見表2。
表1：人口學特徵
表2：口服托普替康/順鉑（TC）與注射足葉乙苷/順鉑（PE）療效對比
一項在歐洲、南非和北美進行的31箇中心參與的鹽酸拓撲替康口服或靜脈滴注治療小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中，患者均為復發的敏感的小細胞肺癌病人。52位患者口服鹽酸拓撲替康劑量為2.3mg/m2/d，連用5天，21天一療程，54位靜脈滴注鹽酸拓撲替康1.5mg/m2/d，連用5天，21天一療程。口服給藥完全和部分緩解率為23%，靜脈滴注為15%，1位口服患者和2位靜脈滴注患者完全緩解，口服和靜脈滴注中位反應期為18周和14周，中位進展期為15周和13周，中位生存期分別為32周和25周，20%以上患者出現的胸痛、咳血等症狀減輕。
國內臨床研究
在口服鹽酸拓撲替康膠囊聯合順鉑對比足葉乙甙聯合順鉑對廣泛期小細胞肺癌患者的多中心、隨機、開放臨床研究中，試驗組口服鹽酸拓撲替康膠囊，1.4mg/m2/d×5天，在第5天給予順鉑（75mg/m2）靜脈輸注，每21天為一個療程。對照組靜脈滴注足葉乙甙，100mg/m2/d×3天，在第1天給予順鉑（75mg/m2）靜脈滴注，每21天為一個療程。
原發灶按WHO實體瘤近期客觀療效評價標準評價，結果試驗組62例（包括復治病例11例），其中CR4例、PR27例，總有效率50.00%：對照組61例（包括復治病例4例），其中CR3例、PR27例，總有效率49.18%，兩組差異無統計學意義。
參見表3。
表3：口服鹽酸拓撲替康膠囊聯合順鉑與足葉乙苷聯合順鉑治療廣泛期小細胞肺癌療效比較
未進行鹽酸拓撲替康口服和靜脈給藥二線治療廣泛期小細胞肺癌的比較研究。
國外臨床研究
一項隨機開放的Ⅲ期臨床研究中，784例廣泛期小細胞肺癌初治成年患者隨機接受口服拓撲替康（d1～5：1.7mg/m2）/順鉑（d5:60mg/m2）（TC）或注射足葉乙甙（dl～3:100mg/m2）/順鉑（dl:80mg/m2）（PE）治療，人口學特徵見表]，療效評價結果見表2。
表1：人口學特徵
表2：口服托普替康/順鉑（TC）與注射足葉乙苷/順鉑（PE）療效對比
一項在歐洲、南非和北美進行的31箇中心參與的鹽酸拓撲替康口服或靜脈滴注治療小細胞肺癌的Ⅱ期臨床研究中，患者均為復發的敏感的小細胞肺癌病人。52位患者口服鹽酸拓撲替康劑量為2.3mg/m2/d，連用5天，21天一療程，54位靜脈滴注鹽酸拓撲替康1.5mg/m2/d，連用5天，21天一療程。口服給藥完全和部分緩解率為23%，靜脈滴注為15%，1位口服患者和2位靜脈滴注患者完全緩解，口服和靜脈滴注中位反應期為18周和14周，中位進展期為15周和13周，中位生存期分別為32周和25周，20%以上患者出現的胸痛、咳血等症狀減輕。
國內臨床研究
在口服鹽酸拓撲替康膠囊聯合順鉑對比足葉乙甙聯合順鉑對廣泛期小細胞肺癌患者的多中心、隨機、開放臨床研究中，試驗組口服鹽酸拓撲替康膠囊，1.4mg/m2/d×5天，在第5天給予順鉑（75mg/m2）靜脈輸注，每21天為一個療程。對照組靜脈滴注足葉乙甙，100mg/m2/d×3天，在第1天給予順鉑（75mg/m2）靜脈滴注，每21天為一個療程。
原發灶按WHO實體瘤近期客觀療效評價標準評價，結果試驗組62例（包括復治病例11例），其中CR4例、PR27例，總有效率50.00%：對照組61例（包括復治病例4例），其中CR3例、PR27例，總有效率49.18%，兩組差異無統計學意義。
參見表3。
表3：口服鹽酸拓撲替康膠囊聯合順鉑與足葉乙苷聯合順鉑治療廣泛期小細胞肺癌療效比較
未進行鹽酸拓撲替康口服和靜脈給藥二線治療廣泛期小細胞肺癌的比較研究。
藥理毒理
鹽酸拓撲替康為拓撲異構酶Ⅰ的抑制劑。拓撲異構酶Ⅰ通過誘導DNA單鏈可逆性斷裂，使DNA螺旋鏈松解，拓撲替康與拓撲異構薛Ⅰ-DNA複合物結合，從而阻礙斷裂的DNA單鏈重新連線。拓撲替康與拓撲異構酶Ⅰ和DNA形成的三元複合物與複製酶相互作用，造成雙鏈DNA的損傷，而哺乳動物的細胞無法有效修復損傷的DNA雙鏈。其細胞毒作用是在DNA的合成過程中，是S期細胞周期特異性藥物。
鹽酸拓撲替康具有較強抗腫瘤活性和廣泛的抗瘤譜，臨床前體內抗瘤試驗表明，對L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亞株、Lewis肺癌、ADJ-PC6漿細胞瘤、結腸癌38和51、M5076肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多種動物移植性腫瘤模型有明顯抗腫瘤作用。
拓撲替康對哺乳動物細胞具有生殖毒性，並可能有致癌作用。拓撲替康能誘導L5178y小鼠淋巴瘤細胞突變和培養的人淋巴細胞發生裂變，還可引起小鼠骨髓裂變。微生物回復突變試驗為陰性。
鹽酸拓撲替康具有較強抗腫瘤活性和廣泛的抗瘤譜，臨床前體內抗瘤試驗表明，對L1210及P388白血病、B16黑色素瘤、B16/F10黑色素瘤亞株、Lewis肺癌、ADJ-PC6漿細胞瘤、結腸癌38和51、M5076肉瘤、乳腺癌16/C、Wadison肺癌等多種動物移植性腫瘤模型有明顯抗腫瘤作用。
拓撲替康對哺乳動物細胞具有生殖毒性，並可能有致癌作用。拓撲替康能誘導L5178y小鼠淋巴瘤細胞突變和培養的人淋巴細胞發生裂變，還可引起小鼠骨髓裂變。微生物回復突變試驗為陰性。
藥代動力學
本品尚缺乏在中國人進行的藥代動力學研究。
拓撲替康內酯結構存在可逆的pH依賴性水解過程，其內酯型具有藥理活性作用。pH≤4時，拓撲替康以內酯型存在，而在生理pH條件下，以開環的羥基酸形式為主。
國外對18例實體瘤患者的一項藥代動力學研究中，採用雙周期交叉設計，患者在第1個療程的第1天，空腹或食用高脂肪食物後口服拓撲替康2.3mg/m2/天，第2天兩組交叉接受進食或空腹方案：第2個療程則第1天空腹口服拓撲替康2.3mg/m2或靜脈給藥1.5mg/m2，第2天交叉接受靜脈或口服給藥；兩個療程的第3～5天均口服給藥。
結果，拓撲替康的絕對生物利用度平均為42±13%，口服給藥的平均終末半衰期（3.9±1.0小時）長於靜脈給藥（2.7±0.4小時）。空腹與食用高脂肪食物後服藥的AUC比值為0.93±0.23，空腹與進食的峰值血藥濃度分別為（9.2±4.1ng/ml）和（10.6±4.4ng/ml），達峰時間分別為2.0小時和3.1小時。
本品主要經腎臟排泄，約30%經尿排泄。腎功能不全的病人對本品的血漿清除率下降，半衰期延長；肝功能不全的病人對本品的代謝和毒性與正常人無顯著差異。本品可通過血腦屏障。
拓撲替康內酯結構存在可逆的pH依賴性水解過程，其內酯型具有藥理活性作用。pH≤4時，拓撲替康以內酯型存在，而在生理pH條件下，以開環的羥基酸形式為主。
國外對18例實體瘤患者的一項藥代動力學研究中，採用雙周期交叉設計，患者在第1個療程的第1天，空腹或食用高脂肪食物後口服拓撲替康2.3mg/m2/天，第2天兩組交叉接受進食或空腹方案：第2個療程則第1天空腹口服拓撲替康2.3mg/m2或靜脈給藥1.5mg/m2，第2天交叉接受靜脈或口服給藥；兩個療程的第3～5天均口服給藥。
結果，拓撲替康的絕對生物利用度平均為42±13%，口服給藥的平均終末半衰期（3.9±1.0小時）長於靜脈給藥（2.7±0.4小時）。空腹與食用高脂肪食物後服藥的AUC比值為0.93±0.23，空腹與進食的峰值血藥濃度分別為（9.2±4.1ng/ml）和（10.6±4.4ng/ml），達峰時間分別為2.0小時和3.1小時。
本品主要經腎臟排泄，約30%經尿排泄。腎功能不全的病人對本品的血漿清除率下降，半衰期延長；肝功能不全的病人對本品的代謝和毒性與正常人無顯著差異。本品可通過血腦屏障。
貯藏
遮光，密封，在冷處（2-10℃）乾燥保存。
包裝
雙鋁包裝
（1）1粒/板×1板/盒
（2）4粒/板×1板/盒
（3）10粒/板×1板/盒
（1）1粒/板×1板/盒
（2）4粒/板×1板/盒
（3）10粒/板×1板/盒
有效期
18個月。
執行標準
YBH02292007
批准文號
(1)國藥準字H20070203
(2)國藥準字H20070204
(2)國藥準字H20070204
生產企業
南京瑞年百思特製藥有限公司
核准日期
2007年08月31日
