標準三項試驗組合通常是在嚙齒類動物試驗中評估致癌性風險，包括周期為2年的試驗或採用替代模型而周期較短的試驗。
Standard3-testbattery標準三項試驗組合
通常是在嚙齒類動物試驗中評估致癌性風險，包括周期為2年的試驗或採用替代模型而周期較短的試驗。通過ICH程式，企業和管理者接受了遺傳毒性核心組合試驗方案。這些試驗是用於確定化合物的遺傳毒性，包括：
■一項細菌基因突變試驗
■一項採用哺乳動物細胞進行的體外染色體損傷評估試驗，或體外小鼠淋巴瘤tk+/-試驗
■一項採用嚙齒類動物造血細胞進行的體內染色體損傷試驗。
如果ICH推薦的標準三項試驗組合中任何一項結果為陽性，建議完成ICH試驗組合中的第四項試驗。若結果模稜兩可時需重複試驗以確定結果的可重現性。如果一項或多項試驗結果為陽性，申辦人應考慮以下選擇中一項或更多項。
通常是在嚙齒類動物試驗中評估致癌性風險，包括周期為2年的試驗或採用替代模型而周期較短的試驗。通過ICH程式，企業和管理者接受了遺傳毒性核心組合試驗方案。這些試驗是用於確定化合物的遺傳毒性，包括：
■一項細菌基因突變試驗
■一項採用哺乳動物細胞進行的體外染色體損傷評估試驗，或體外小鼠淋巴瘤tk+/-試驗
■一項採用嚙齒類動物造血細胞進行的體內染色體損傷試驗。
如果ICH推薦的標準三項試驗組合中任何一項結果為陽性，建議完成ICH試驗組合中的第四項試驗。若結果模稜兩可時需重複試驗以確定結果的可重現性。如果一項或多項試驗結果為陽性，申辦人應考慮以下選擇中一項或更多項。
A.證據權衡法（Weight-of-evidenceapproach）
在某些情況下，在對所有現有資料進行評估後，證據權衡提示無遺傳毒性危害。例如，在體外細胞遺傳學試驗的一種暴露方案下出現了陽性反應，這個陽性結果僅在高劑量時出現，而發生率升高的程度在所用溶劑和細胞系的歷史對照數據範圍內或剛剛超出該範圍。證據權衡後可能提示，雖然染色體異常頻率的輕微升高有統計學意義，但無生物學相關性。有幫助的考慮因素包括（1）在出現陽性結果的劑量時細胞毒性的水平，（2）相同試驗或補充試驗的確證性數據。例如，在無代謝活化下短期暴露時出現陽性結果，但在相當細胞毒性水平的長期暴露中未得到確證，這時陽性結果可能不具有生物學意義。相似地，在體外染色體異常試驗得到陽性結果，而在相當暴露方案下小鼠淋巴瘤試驗未得到確證，也可對該陽性結果的意義產生疑問。如果證據權衡法提示無遺傳毒性危害，可進行重複給藥的臨床試驗，該陽性結果應寫入研究者手冊和知情同意書。
B.作用機制
有些情況下作用機制的相關信息可以滿意地解釋陽性結果出現的原因。例如，資料顯示，過高的克分子滲透壓濃度或較低的pH可導致體外誘裂作用。在這種非生理性暴露條件下出現的陽性反應與人體風險無相關性。此外，一些遺傳毒性反應被認為產生風險存在閾值。有些藥物通過非直接機制產生影響，例如干擾核苷及其前體的代謝、損傷紡錘體蛋白、抑制DNA合成或抑制拓撲異構酶，這些藥物的遺傳毒性可能具有閾值。在這種情況下，我們建議提供閾值存在的證據，而該閾值在擬進行的臨床暴露過程中可能達不到，或者存在的機制證據在體內預期是無效的。如果陽性反應能被MOA合理解釋時，可能會允許在正常志願者或病人上進行臨床試驗而不需要附加試驗。
在某些情況下，在對所有現有資料進行評估後，證據權衡提示無遺傳毒性危害。例如，在體外細胞遺傳學試驗的一種暴露方案下出現了陽性反應，這個陽性結果僅在高劑量時出現，而發生率升高的程度在所用溶劑和細胞系的歷史對照數據範圍內或剛剛超出該範圍。證據權衡後可能提示，雖然染色體異常頻率的輕微升高有統計學意義，但無生物學相關性。有幫助的考慮因素包括（1）在出現陽性結果的劑量時細胞毒性的水平，（2）相同試驗或補充試驗的確證性數據。例如，在無代謝活化下短期暴露時出現陽性結果，但在相當細胞毒性水平的長期暴露中未得到確證，這時陽性結果可能不具有生物學意義。相似地，在體外染色體異常試驗得到陽性結果，而在相當暴露方案下小鼠淋巴瘤試驗未得到確證，也可對該陽性結果的意義產生疑問。如果證據權衡法提示無遺傳毒性危害，可進行重複給藥的臨床試驗，該陽性結果應寫入研究者手冊和知情同意書。
B.作用機制
有些情況下作用機制的相關信息可以滿意地解釋陽性結果出現的原因。例如，資料顯示，過高的克分子滲透壓濃度或較低的pH可導致體外誘裂作用。在這種非生理性暴露條件下出現的陽性反應與人體風險無相關性。此外，一些遺傳毒性反應被認為產生風險存在閾值。有些藥物通過非直接機制產生影響，例如干擾核苷及其前體的代謝、損傷紡錘體蛋白、抑制DNA合成或抑制拓撲異構酶，這些藥物的遺傳毒性可能具有閾值。在這種情況下，我們建議提供閾值存在的證據，而該閾值在擬進行的臨床暴露過程中可能達不到，或者存在的機制證據在體內預期是無效的。如果陽性反應能被MOA合理解釋時，可能會允許在正常志願者或病人上進行臨床試驗而不需要附加試驗。
C.附加的支持性試驗
有些情況下，體外試驗的結果顯示出了可重複性的陽性的劑量反應關係。骨髓細胞遺傳學試驗的結果經常為陰性，即使是體外遺傳毒性試驗結果為陽性的藥物。這種差異可能來源於培養細胞和整體動物間的多種差異：體外和體內不同的代謝途徑，整體動物的代謝滅活作用，母體化合物或活性代謝產物不能到達靶細胞，或者很簡單，體內血漿藥物濃度不能達到在體外試驗中產生陽性反應的藥物濃度。
對於確證體外試驗的陽性結果，附加的體內試驗可能很有用。例如，小鼠重複給藥毒性試驗中進行外周血塗片，可以用來評估誘導微核的作用，大鼠或猴重複給藥毒性試驗進行外周血淋巴細胞培養，可用於評估細胞分裂中期的染色體損傷。在潛在的靶組織中應評估DNA損傷（如通過彗星或鹼基洗脫試驗來評估DNA加合物或DNA鏈斷裂），或用轉基因大鼠或小鼠來評估在可能的靶組織中的誘變性。
當體外遺傳毒性試驗結果為陽性時，敘利亞倉鼠胚胎細胞（Syrianhamsterembryo，SHE）轉化試驗可用作附加試驗。文獻資料顯示，通常化學物質的SHE試驗與嚙齒類動物致癌性試驗結果具有良好的相關性(Isfortetal.1996)。國際生命科學會（InternationalLifeSciencesInstitute，ILSI)對人用藥物進行確證性研究，雖然是較小範圍進行，但結果提示SHE試驗對人體致癌性風險的預測能力較差(Mautheetal.2001)。對於人用藥物，ILSI研究發現SHE對於檢測人類致癌性具有高敏感性（83%）；但是，對於假定的人體非致癌劑（putativehumannoncarcinogens）預測的特異性較低（15%），這導致總體一致性僅為37%。雖然，轉化試驗檢測的終點與所擔憂的健康影響（癌症）更為接近，可能在進行證據權衡判斷時有用，他們也有其固有的局限性。在兩年嚙齒類致癌性試驗中表現出陽性結果的很多藥物，是通過擴大的藥理學作用、免疫抑制或激素失衡出現的。體外試驗如何能反映出這些機制尚不明確。
在最近幾年中，已經有一些轉基因小鼠可以在短期致癌性試驗中套用。研究顯示p53單一缺陷小鼠在致突變性致癌劑的鑑定方面有用(MacDonaldetal.2004)。當p53致癌性試驗結果陰性時，可認為一種遺傳毒性藥物不會通過p53介導的機制對人類產生致癌性危害。
一個藥物的一項ICH指定的試驗結果為陽性時，支持性試驗有助於證據權衡，以判斷是否可為參加臨床試驗的受試者帶來產生遺傳損傷的風險。確定是否需進行潛在致瘤性的早期評價，可能是必要的，這將基於在具體情況具體分析基礎上。影響這個決定的因素包括目標人群、適應症、暴露時間、同系的其他藥物或相同用途的其他藥物的安全特性。
有些情況下，體外試驗的結果顯示出了可重複性的陽性的劑量反應關係。骨髓細胞遺傳學試驗的結果經常為陰性，即使是體外遺傳毒性試驗結果為陽性的藥物。這種差異可能來源於培養細胞和整體動物間的多種差異：體外和體內不同的代謝途徑，整體動物的代謝滅活作用，母體化合物或活性代謝產物不能到達靶細胞，或者很簡單，體內血漿藥物濃度不能達到在體外試驗中產生陽性反應的藥物濃度。
對於確證體外試驗的陽性結果，附加的體內試驗可能很有用。例如，小鼠重複給藥毒性試驗中進行外周血塗片，可以用來評估誘導微核的作用，大鼠或猴重複給藥毒性試驗進行外周血淋巴細胞培養，可用於評估細胞分裂中期的染色體損傷。在潛在的靶組織中應評估DNA損傷（如通過彗星或鹼基洗脫試驗來評估DNA加合物或DNA鏈斷裂），或用轉基因大鼠或小鼠來評估在可能的靶組織中的誘變性。
當體外遺傳毒性試驗結果為陽性時，敘利亞倉鼠胚胎細胞（Syrianhamsterembryo，SHE）轉化試驗可用作附加試驗。文獻資料顯示，通常化學物質的SHE試驗與嚙齒類動物致癌性試驗結果具有良好的相關性(Isfortetal.1996)。國際生命科學會（InternationalLifeSciencesInstitute，ILSI)對人用藥物進行確證性研究，雖然是較小範圍進行，但結果提示SHE試驗對人體致癌性風險的預測能力較差(Mautheetal.2001)。對於人用藥物，ILSI研究發現SHE對於檢測人類致癌性具有高敏感性（83%）；但是，對於假定的人體非致癌劑（putativehumannoncarcinogens）預測的特異性較低（15%），這導致總體一致性僅為37%。雖然，轉化試驗檢測的終點與所擔憂的健康影響（癌症）更為接近，可能在進行證據權衡判斷時有用，他們也有其固有的局限性。在兩年嚙齒類致癌性試驗中表現出陽性結果的很多藥物，是通過擴大的藥理學作用、免疫抑制或激素失衡出現的。體外試驗如何能反映出這些機制尚不明確。
在最近幾年中，已經有一些轉基因小鼠可以在短期致癌性試驗中套用。研究顯示p53單一缺陷小鼠在致突變性致癌劑的鑑定方面有用(MacDonaldetal.2004)。當p53致癌性試驗結果陰性時，可認為一種遺傳毒性藥物不會通過p53介導的機制對人類產生致癌性危害。
一個藥物的一項ICH指定的試驗結果為陽性時，支持性試驗有助於證據權衡，以判斷是否可為參加臨床試驗的受試者帶來產生遺傳損傷的風險。確定是否需進行潛在致瘤性的早期評價，可能是必要的，這將基於在具體情況具體分析基礎上。影響這個決定的因素包括目標人群、適應症、暴露時間、同系的其他藥物或相同用途的其他藥物的安全特性。
