《樗白皮逆轉P-gp介導腫瘤細胞多藥耐藥的物質基礎研究》是依託復旦大學，由熊娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：樗白皮逆轉P-gp介導腫瘤細胞多藥耐藥的物質基礎研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：熊娟
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤細胞的多藥耐藥性（MDR）是至今癌症化療失敗的主要原因之一，其中P-糖蛋白的過度表達是導致MDR最常見的機制。因此通過抑制P-糖蛋白外排功能而逆轉MDR已經成為目前腫瘤藥物學研究領域的一大熱點。苦木科植物臭椿（Ailanthus altissima Swingle）在我國分布廣泛、資源豐富，其皮俗稱樗白皮，作中藥入選《中藥大辭典》。本課題組前期初步研究發現樗白皮乙醇提取物及其三萜成分在耐藥型癌細胞株KB-C2上表現出一定的逆轉P-糖蛋白介導MDR的活性。基於此，本項目將利用高通量天然產物化學技術建立樗白皮天然化合物樣品庫；採用生物活性導向分離方法，對樗白皮進行系統性的化學成分（尤其是四環三萜成分）分離和結構鑑定工作，發現一批新天然化合物；對所分離得到單體化合物的生物活性在細胞水平上進行確證，對部分活性化合物進行結構修飾，以期發現基於抑制P-糖蛋白的新型MDR逆轉活性先導化合物。
結題摘要
癌症，也被稱為惡性腫瘤，是危害人類生命和健康的一類惡性重大疾病，給家庭和社會造成嚴重負擔。據統計，2015年僅我國就新增癌症確診病例約為430萬例、死亡280萬例。腫瘤細胞的多藥耐藥性（MDR）是至今癌症化學藥物治療失敗的主要原因之一，其中P-糖蛋白的過度表達是導致MDR 最常見的機制。因此通過抑制P-糖蛋白外排功能而逆轉MDR 已經成為目前腫瘤藥物學研究領域的一大熱點。 苦木科植物臭椿（Ailanthus altissima）在我國分布廣泛、資源豐富。其根部或樹幹部的內皮俗稱樗白皮，可藥食兩用，具有除熱燥濕、澀腸止血及殺蟲之功效。本課題以此為主要研究對象，對其三萜化學成分及其抗耐藥腫瘤細胞毒活性展開研究。採用高通量天然產物製備及活性篩選技術，對其化學成分（特別是具有新穎結構的三萜類化合物）及抗耐藥腫瘤細胞毒活性開展了較為系統的研究，從中分離得到22個化合物（其中6個新化合物）。從結構分類上來看，主要包括甘遂烷型三萜、達瑪烷型三萜和三萜二聚體。此外，還包括香豆素、苦木素以及甾體類化合物。活性測試結果表明，僅兩個三萜化合物在敏感型癌細胞株上表現出較弱的細胞毒活性。 基於此，後續一方面擴充天然化合物（特別是三萜成分）來源，又對其他植物（包括崗稔根、茺蔚子、川木通等）的化學成分（主要包括三萜、二萜及木脂素類化合物）及其相關抗腫瘤活性開展了研究；另一方面，與相關藥理學課題組，對部分化合物開展了其他腫瘤相關活性評價（如在腫瘤細胞里的代謝產物活性研究，抗炎活性）。此部分主要研究成果：從崗稔根和茺蔚子中共分離鑑定得到21個三萜化合物（其中8個為新化合物），大大豐富了所研究的天然三萜化合物的結構多樣性；有兩個降碳螺環三萜具有顯著的抗腫瘤細胞毒活性（IC50值均在10 µM以內）；從其他來源的天然產物小分子庫中篩選得到另外三個（包括兩個二萜和一個木脂素）具有顯著腫瘤細胞毒活性的天然小分子化合物（IC50值可達到nM水平）。但這些化合物對耐藥型癌細胞株的活性及其MDR逆轉活性還有待後續進一步開展研究。 通過本項目的實施，不僅填補了樗白皮等幾種藥用植物化學成分（尤其是三萜）及其抗腫瘤活性的相關研究空白，大大豐富了三萜化合物的結構多樣性及其來源，同時也為尋找新型抗腫瘤藥物提供了新的線索和借鑑意義。
