《構建具有高水平人紅細胞組成的人源化小鼠模型》是依託吉林大學，由胡正擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：構建具有高水平人紅細胞組成的人源化小鼠模型
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：胡正
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
人源化小鼠模型由於在轉化醫學上巨大的套用前景受到越來越多的關注，但是現有模型沒有成熟人紅細胞的發育，嚴重限制了該模型在研究人紅細胞發育、功能及相關疾病中的套用。我們近期研究發現，雖然小鼠巨噬細胞對人白細胞耐受，但會對人紅細胞產生急性排斥，而小鼠補體在該排斥過程中可能具有重要作用。Clodronate是當前廣泛使用的巨噬細胞清除劑，Clodronate 處理後的人源化小鼠的外周血中會出現成熟人紅細胞，這說明小鼠巨噬細胞介導的排斥是限制人紅細胞發育的直接原因。然而，由於clodronate對於免疫缺陷小鼠毒性巨大，使用後人源化小鼠大量死亡。該課題目的是建立具有穩定、高水平人紅細胞組成的人源化小鼠模型，探索補體在小鼠巨噬細胞對人紅細胞的一種排斥中的機制，為在活體條件下研究人紅細胞的生理學和疾病問題提供有力支撐。該項研究緊扣國際研究前沿，具有較為重要的現實意義。
結題摘要
種屬間的巨大差異導致從傳統動物模型中得到的結果常常無法在人體中被驗證，這嚴重的阻礙了實驗室成果向臨床轉化效率。因此，開發具有人生理、病理特徵的人源化小鼠模型受到越來越多的關注。近二十年來，通過在免疫缺陷小鼠體內移植人造血幹細胞建立的人源化小鼠模型在病毒感染、移植免疫、抗體藥物檢驗等領域有了廣泛的套用；但由於其外周中沒有成熟人紅細胞的存在，該模型在人紅細胞相關研究領域幾乎處於空白。我的前期研究表明小鼠巨噬細胞對人紅細胞的排斥作用是導致人源化小鼠中缺陷人紅細胞的主要原因。由此，我們通過Clodronate注射建立了同時具有人免疫細胞和成熟的人紅細胞組成人源化小鼠模型，而該小鼠被認為是當今唯一能用於活體研究人造血幹細胞向人紅細胞分化的動物模型。然而，此模型還存在如下缺點：1、Clodronate處理的人源化小鼠外周人紅細胞較低（＜5%）；2、Clodronate對免疫缺陷小鼠毒性作用較大，小鼠死亡率高。為了建立實現人紅細胞在免疫缺陷小鼠中更佳的重建效率，我們需要深入研究免疫缺陷小鼠巨噬細胞排斥人紅細胞的機制，並由此建立較Clodronate注射更有效的促進人紅細胞在免疫缺陷小鼠中生存的方案。在該基金的資助下我們取得了以下進展：我們發現，同小鼠巨噬細胞作用於CD47-/-小鼠紅細胞不同，小鼠巨噬細胞不能直接吞噬人紅細胞。它需要在小鼠補體的幫助下捕獲、結合人紅細胞；而加入補體特異性的抗體或補體滅活試劑可以有效阻斷小鼠巨噬細胞對人紅細胞的粘附作用。進一步的研究發現，人紅細胞在小鼠血清中會發生病變、凋亡等作用，是導致人紅細胞被小鼠補體調理的主要原因。根據這些發現我們開發出較clodronate注射更為有效的促進人紅細胞在免疫缺陷小鼠體記憶體活的方案。
