植入給藥系統

植入給藥系統(Implantable Drug Delivery Systems)是指藥物與輔料製成的供植入體內的無菌固體製劑，主要為皮下植入劑。植入給藥一般採用手術切開將藥物植入，或用特製的注射器導入，是在動脈介入治療的基礎上發展而來的新型給藥途徑。植入劑在體內可持續釋放藥物，經皮下吸收直接進入血液循環起全身作用，能夠避開肝臟的首過效應，生物利用度較高。

基本介紹

• 中文名：植入給藥系統
• 外文名：Implantable Drug Delivery Systems

一、植入給藥系統的定義

植入給藥系統是指藥物與輔料製成的供植入體內的無菌固體製劑，主要為皮下植入劑。

二、植入給藥系統的特點

植入給藥系統所有部件均採用與人體組織生物相容性良好的醫用材料製成，其特點有：

1.消除因間歇給藥和藥量不均勻而產生的峰、谷現象，可在特定的作用部位以恆定的速率持2.續釋藥，並維持治療濃度，較小的劑量即可達到療效。

3.藥物可直接植入並作用於靶點，避免體內其他組織的副作用。

4.避免一些藥物的迅速代謝，延長其體內半衰期。

5.難以用其他途徑給藥的藥物可通過植入途徑給藥。

6.可避免某些劑型給藥後引起的不適感、損傷及痛苦，若發現有嚴重的過敏反應或副作用可迅速取出。

三、植入給藥系統的分類

1.根據藥物在植入劑中存在的方式和植入劑使用方式的差異分類

1.1固體載藥植入劑

指藥物分散於載體材料中，以柱、棒、丸、片等形式經手術植入給藥。根據載體材料不同，又可分為生物不降解型和生物降解型。生物不降解型植入劑通常難以得到恆定的釋藥速率。生物降解型植入劑的優點是可使藥物達到近似一級或零級釋放，且無須二次手術。在臨床中主要用於腫瘤化療和止痛的治療。

1.2植入泵製劑

是具有微型泵的植入劑，能按設計好的速率自動緩慢輸注入藥物，可控制藥物釋放速率。根據釋放的動力不同，又可分為:輸注泵、蠕動泵、滲透泵。輸注泵以氟碳化合物作為推動力，最早套用於糖尿病的胰島素給藥。蠕動泵是由螺旋型電導製成，通過外部電場的力量來運行蠕動泵，其優點是可通過改變外部電場的強度來調節藥物釋放。滲透泵由高分子材料形成一外殼，內部被一可自由移動的隔膜分為兩室，分別裝藥物製劑和滲透劑。滲透劑一側為半透膜，組織中的水分子可通過此膜進入滲透劑室，溶解滲透劑，使滲透壓升高，推動中間的隔膜將另一室的藥液從導藥孔中壓出。

1.3注射給藥植入劑

是將高分子材料注射到體內，利用高分子材料對刺激的回響，使聚合物在生理條件下產生分散狀態或構象的可逆變化，使注射劑由液態向凝膠轉化，形成半固態的藥庫，並通過其降解過程長期穩定控制藥物釋放。該型根據在體內獲得固態化的機制不同又可分為以下幾類。

(1)原位沉澱系統將水不溶性聚合物溶於親水性有機溶劑，注射入體內後，溶劑擴散進入體環境中與聚合物分離，同時水擴散進入聚合物網路中，引起聚合物原位沉澱形成固體。該系統存在的問題：一是系統製備中使用的有機溶劑二甲基亞碸(DMSO)和N2甲基吡咯烷酮(NMP)而引起的毒性問題；二是植入初期的藥物突釋。

(2)原位交聯繫統通過加熱、光照、離子介導等方法，使植入劑在原位發生化學交聯，形成聚合物網路固體或凝膠。熱致原位交聯植入劑，在室溫下以溶液狀態注入體內37℃相對高溫環境，發生原位化學交聯形成半固體，它在醫學方面的套用受到體內複雜環境的限制。交聯遲滯導致的藥物突釋、交聯強烈放熱導致的高溫以及交聯劑的致癌等副作用是其主要缺點。光致原位交聯植入劑，在光學敏感引發劑受紫外或可見光照射後，發生原位交聯形成半固體。但凝膠的交聯速度過快、交聯度高，聚合物收縮易破碎。

(3)溫敏型系統貯藏條件和用藥部位的溫度差異可以使某些高分子溶液發生相轉變或溶解度急劇下降，形成半固體藥庫。由於其在體內不需要交聯試劑，也無需使用有機溶劑而避免了毒性，可控性強，是注射給藥植入劑中較理想的給藥方式。該型又可分為正向溫敏型和反向溫敏型。正向溫敏型高分子在較高溫度下(一般60℃)為液態或為溶膠狀態，注射後在體溫(37℃)下形成凝膠或半固體化。該型的缺陷:①此類載體的熔點超過60℃，會引起患者疼痛，並增加注射部位的灼傷和壞死。②藥物的突釋現象。反向溫敏型高分子在常溫下為流體狀態，具有低於體溫的臨界溶液溫度，注入體內後可在37℃下形成原位凝膠。

2.按其藥物釋放機制可分為三大類型

2.1被動擴散控釋系統

藥物順濃度梯度經由聚合物骨架或膜轉運。該型又可分下列3型。

(1)膜通透控釋型藥物儲庫被包封在控釋聚合膜內，在穩定條件下的藥物釋放表現為零級動力學行為。

(2)骨架擴散控釋型是將藥物粒子分散於生物相容性聚合物組成的親水性或親脂性基質中，通過控制藥物透過基質的擴散率達到控釋的目的，其釋放速率並不恆定，表現為Qt1/2(Hihuchi)模式。

(3)微貯庫溶解控釋型藥物以微粒分散於水溶性聚合物溶液，採用高能分散技術將此混懸液分散於聚合物骨架中，形成有許多微小液體藥室組成的藥物貯庫。藥物的釋放由界面的分配和骨架擴散過程共同決定，一般可為零級動力學過程。

2.2溶蝕控釋型系統

生物可降解型材料製備的骨架在體內酶的作用下降解為可吸收的單體小分子，可得到零級釋放速率。該系統的優點是荷藥量可達到最低，且不會產生突釋效應。

2.3應答式給藥系統

系統通過回響環境因素的變化如磁場、電場、聲壓、光和熱的變化或反饋體內信息來控制與調節藥物的釋放，前者又稱為開環式(脈衝式)給藥系統，後者又稱為閉環式(自調式)給藥系統。該型能根據治療疾病的需要給藥，而且能在給藥時間、給藥速率與給藥部位上加以調控，因此又被稱為智慧型型給藥系統。

四、影響植入給藥吸收的因素

1.生理因素

植入給藥系統主要採用皮下植入方式。給藥後藥物不斷從釋藥載體中釋放，擴散至周圍結締組織，進而透過毛細血管吸收。皮下組織較為疏鬆，富含脂肪，血管較少，血流速度慢，故皮下植入的藥物吸收相對緩慢，藥物的作用時間延長，甚至可以達到數年之久。此外，皮下組織局部的酶系統較弱，一些蛋白質、多肽類藥物可採用植入給藥方式減少藥物的代謝，提高生物利用度，如胰島素。

2.劑型因素

2.1藥物的理化性質：植入給藥的藥物吸收主要以被動擴散方式為主，藥物的脂溶性和解離度影響藥物的吸收。通常，脂溶性大的非解離型藥物的吸收易於水溶性解離型藥物的吸收。相對分子量小的藥物容易透過毛細血管壁被吸收，而分子量大的藥物由於難以通過毛細血管內皮細胞膜和孔膜，主要通過淋巴吸收。

2.2釋藥的載體：植入藥的釋藥速度是影響藥物吸收的重要因素，而釋藥的載體決定了藥物的釋放。植入給藥的載藥材料由最初單一的矽橡膠，發展到現在的聚乳酸、聚乙醇酸、丙交酯和乙交酯共聚體和聚乙內酯等生物可降解材料。套用生物可降解的聚合物製成植入劑，在使用後，骨架材料可以在體內酶的作用下降解成單體小分子，被機體吸收。此外，釋藥的載體不同或載體的組成不同，對藥物的釋放和吸收也會產生影響。

2.3製劑因素：植入劑從劑型中緩慢、均勻地釋放，然後完全、迅速的被吸收。整個過程的限速過程是藥物從劑型中的釋放速度，故血藥濃度比較平穩且持續時間可長達數月甚至數年。按其釋藥的機制可分為以下四類：

（1）膜通透控釋劑：利用膜的通透性來控制藥物釋放的一種植入劑。一般採用矽膠作為載體材料製成的管型植入劑。例如諾普蘭埋植避孕法為高度有效、長效可逆、簡便安全的避孕方法。

（2）骨架擴散控釋劑：利用骨架作為載體材料製成的一種植入劑。這種控釋製劑能恆速釋藥，保持有效血藥濃度，使藥物生物利用度增加。但也存在不足：隨著時間的增加，釋藥速率減小，吸收減慢。

（3）骨架溶蝕控釋劑：利用可生物降解的聚合物作為載體製成植入劑。這種材料製成的植入劑使用後能不斷降解、破碎，使包載的藥物得以釋放，甚至可以達到接近零級的釋藥速率。這種植入劑不會產生突釋效應，即大劑量釋藥的可能性，因此不會導致吸收過快，血藥濃度快速升高。

（4）滲透壓驅動釋藥型：滲透壓控釋給藥系統的釋藥動力主要是靠藥物溶解形成高濃度溶液而與外界形成滲透壓差。膜的透水性、半透膜的厚度、孔徑、孔隙率影響藥物釋放的速率和時間。釋藥小孔的直徑也是影響藥物釋放的因素之一，直徑太小減小釋藥速率，太大則釋藥太快。

五、植入給藥系統的臨床套用

1.婦科

1975年美國人口理事會研製了第一個用於避孕的皮下植入劑Norplant。目前用於臨床的有Norplant、Jadelle、Implanon、Uniplant和Surlant等。

2.腫瘤的治療

化療藥物控釋劑可提高腫瘤部位有效藥物濃度，延長腫瘤接觸藥物的時間，可使藥物達到常規給藥方式無法達到的部位，並能減少由於系統給藥導致的毒副作用，可同時滿足短時間大劑量和長時間的維持量。20世紀70年代中期，有學者用矽橡膠控釋化療藥物植入田鼠的淋巴瘤腫塊中，發現明顯減少了腫瘤細胞數，還降低了癌細胞轉移的頻率。卡莫司汀抗腫瘤植入劑Gliadel已於2000年用於腦瘤的化療，使不能透過血腦屏障的抗腫瘤藥(卡鉑、環磷醯胺)直接植入顱內進行化療

3.骨科中的套用

科學家最早把抗生素複合PMMA塊置於清創腔用於治療骨髓炎；用聚甲基丙烯酸骨水-慶大黴素珠鏈治療慢性骨髓炎，並取得良好效果；用膠原抗生素緩釋系統治療90例創傷後感染的病例，療效滿意；且有研究發現妥布黴素-聚己內酯系統中藥物局部有效濃度持續時間長達56d，明顯優於PMMA載體。

4.眼部植入劑

對於眼後段疾病的治療，常規製劑難以有效地穿透角膜進入病變部位而達到治療效果，如用單純的藥物溶液注射入玻璃體內，長期治療需反覆注射，易導致眼內感染、玻璃體出血、視網膜脫落等併發症。眼球後部的緩釋給藥系統能有效定位釋放藥物，主要治療手段是進行玻璃體內或結膜下注射緩控釋製劑(微球、脂質體等)以及手術植入劑。

5.胰島素給藥

胰島素在胃腸道中易失活，血漿半衰期只有10～20分鐘。口服給藥效果差，植入型給藥已成為研究熱點。科學家研究了由苯基硼酸(B41)製成的pH敏感型胰島素釋放系統。胰島素分子可因葡萄糖的濃度變化而以脈衝方式釋放。這種自調節系統是通過H+濃度敏感性凝膠對在葡萄糖轉變為葡萄糖酸過程中產生的H+的回響來調節血糖濃度，但長期植入可導致胰島素抗體的產生。也有人將閉環式胰島素泵置於患者腹部皮下脂肪處，將血糖生化感應器經導管插入術置於靠近右心房處的靜脈內，由無線電遠程控制胰島素的輸注。該系統可模擬胰腺分泌，臨床療效良好。

6.精神藥物

科學家用氟哌啶植入劑治療精神分裂症，療效達5個月。

7.口腔中的套用

使用浸有骨形成蛋白的膠原海綿置於中空的種植體內，將種植體植入犬的下頜骨內。人工種植牙給藥系統是通過種植體與牙槽骨直接接觸，經骨細胞吸收藥物，再轉運至全身。種植牙作為人工器官在體內長期存留，無需取出。根管給藥是通過牙根尖孔及側副根管孔孔周圍的血管、體液或牙周膜成纖維細胞對藥物的吸收、轉運而到達全身。該系統利用人的天然器官作為給藥器，避免了植入和取出植體。