格列吡嗪

主要用於單用飲食控制治療未能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型病人，藥治療有效率約87%。

基本介紹

• 中文名：格列吡嗪
• 外文名：Glipizide
• CAS號：29094-61-9
• 分子式：C21H27N5O4S
• 分子量：445.54

化合物簡介

基本信息

中文名稱：格列吡嗪

中文別名：1-環己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-醯胺)-乙基]苯磺醯}脲；格力吡嗪；格列甲嗪；捷貝；迪沙片；吡磺環己脲；格列匹散得；優糖靈；洛厄爾巴；瑞易寧；依必達；迪沙；美吡達；優噠靈；滅糖尿

英文名稱：Glipizide

英文別名：N-[2-[4-[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]5-methylpyrazinecarboxamide; 1-cyclohexyl-3-((p-(2-(5-methylpyrazinecarboxamido)ethyl)phenyl)sulfonyl)ure; exylurea; Glipizibe; glipizide(usp); Glucotrol；k4024；Melizide；N-(2-{4-[(cyclohexylcarbamoyl)sulfamoyl]phenyl}ethyl)-5-methylpyrazine-2-carboxamide；N-[2-[4-(cyclohexylcarbamoylsulfamoyl)phenyl]ethyl]-5-methyl-piperazine-2-carboxamide；Glibenese；Minidiab；Minodiab；Mitoneu；Glucotrol XL

CAS號：29094-61-9

EINECS號：249-427-6

分子式：C₂₁H₂₇N₅O₄S

分子量：445.54

精確質量：445.17800

PSA：138.53000

LogP：4.33160

物化性質

密度：1.29g/cm³

熔點：208-209°C

折射率：1.597

儲存條件：存放在乾燥密閉容器中。存放於在20º中

性狀：白色或類白色結晶性粉末。無臭，幾乎無味。

溶解性：在丙酮、氯仿或二氧六環中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶；在稀的氫氧化鈉溶液中易溶。

安全信息

海關編碼：2935009090

WGK Germany：3

危險類別碼：R21

安全說明：S24/25

RTECS號：YS7640000

危險品標誌：Xi; Xn

用途

為非胰島素依賴型（Ⅱ）型糖尿病之降糖良藥，本品主要用於單用飲食控制治療未能達到良好效果的輕、中度非胰島素依賴型病人。

分析方法

方法名稱：

格列吡嗪的測定—中和滴定法

套用範圍：

該方法採用滴定法測定格列吡嗪的含量。

該方法適用於格列吡嗪。

方法原理：

供試品加二甲基甲醯胺使溶解後，加喹哪啶紅指示液，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯藍色，記錄甲醇鈉滴定液的使用量，計算，即得。

試劑：

1. 水（新沸放置至室溫）

2.甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）

3. 喹哪啶紅指示液

4. 二甲基甲醯胺

儀器設備：

試樣製備：

1.甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）

配製：取污水甲醇（含水量在0.2%以下）150mL，置於冰水冷卻的容器中，分次加入新切的金屬鈉2.5g，待完全溶解後，加無水苯（含水量在0.2%以下）適量，使成1000mL，搖勻。

標定：取在五氧化二磷乾燥器中減壓乾燥至恆重的基準苯甲酸約0.4g，精密稱定，加無水甲醇15mL使溶解，加無水苯5mL與1%麝香草酚藍的無水甲醇溶液1滴，用本液滴定至藍色，並將滴定的結果用空白實驗校正。每1mL的甲醇鈉滴定液相當於12.21mg的苯甲酸，根據本液的消耗量與苯甲酸的使用量，算出本液的濃度，即得。

本液標定時應注意防止二氧化碳的干擾和溶劑的揮發，每次臨用前應重新標定。

貯藏：置密閉的附有滴定裝置的容器內，避免與空氣中的二氧化碳及濕氣接觸。

2. 喹哪啶紅指示液

取喹哪啶紅0.1 g，加甲醇100mL使溶解，即得。

操作步驟：

精密稱取該品0.4 g，加二甲基甲醯胺50mL溶解後，加喹哪啶紅指示液1滴，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定溶液所顯紅色消失，並將滴定的結果用空白試驗校正，記錄消耗甲醇鈉滴定液的體積數（mL），每1mL甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當於44.55mg的格列吡嗪（C₂₁H₂₇N₅O₄S），即得。

注1：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一，“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。

藥典標準

【來源（名稱）、含量（效價）】

本品為5-甲基-N-[2-[4-[[[（環己氨基）羰基]氨基]磺醯基]苯基]乙基]-吡嗪甲醯胺。按乾燥品計算，含C₂₁H₂₇N₅O₄S應為98.0%～102.0%。

【性狀】

本品為白色或類白色的結晶性粉末；無臭；幾乎無味。本品在二甲基甲醯胺中易溶，在丙酮、三氯甲烷、二氧六環或甲醇中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中幾乎不溶；在稀氫氧化鈉溶液中易溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為203～208℃。

【鑑別】　⑴取該品約50mg，加二氧六環5ml，置水浴中加熱溶解，加0.5%2，4-二硝基氟苯的二氧六環溶液1ml，煮沸2～3分鐘，溶液顯亮黃色。

⑵取該品，加磷酸鹽緩衝液(pH7.4）製成每1ml中約含25μg的溶液，照分光光度法（附錄ⅣA）測定，在222nm與275nm的波長處有最大吸收。

⑶該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集808圖）一致。

【檢查】　有關物質　取該品，加氯仿－甲醇（1:1）製成每1ml中含20mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加氯仿-甲醇(1:1）稀釋成每1ml中含0.1mg和0.04mg的溶液，作為對照溶液⑴與⑵；另取4-[2-(5-甲基吡嗪-2-甲醯氨基）乙基]苯磺醯胺對照品適量，加氯仿－甲醇（1:1）製成每1ml中含0.1mg的溶液，作為對照品溶液⑶，照薄層色譜法（附錄V B）試驗，吸取上述四種溶液各25μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以二氯甲烷－四氯化碳－醋酸乙酯－無水甲酸(40:40:20:20）為展開劑，展開後，晾乾。

置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點，與對照品溶液⑶相應的雜質斑點比較，不得更深；如顯其他雜質斑點，不得多於3個，其中一個斑點與對照溶液⑴的主斑點比較，不得更深；其他斑點與對照溶液⑵的主斑點比較，不得更深。

乾燥失重　取該品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（附錄Ⅷ　L）。

熾灼殘渣　取該品1.0g，依法檢查（附錄Ⅷ　N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬　取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

【含量測定】　取該品約0.4g，精密稱定，加二甲基甲醯胺50ml溶解後，加喹哪啶紅指示液2滴，用甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液所顯紅色消褪，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml的甲醇鈉滴定液（0.1mol/L）相當於44.55mg的C₂₁H₂₇N₅O₄S。

藥物說明

分類

內分泌系統藥物> 糖尿病及胰島疾病用藥物

劑型

1.片劑：每片5mg；

2.滅糖尿，片劑：5mg；

3.美吡達，片劑：5mg；

4.迪沙，片劑：2.5mg；

5.優噠靈，片劑：5mg；

6.依必達，膠囊：5mg；

7.格列吡嗪，膠囊：5mg。

藥理作用

格列吡嗪為第2代磺脲類降血糖藥，並有降脂和抗凝血作用。其降血糖作用迅速而強，約為甲苯磺丁脲的1000倍，療效近似格列苯脲，作用機制是刺激胰島的β細胞，促使胰島素分泌量增加，同時亦刺激胰島α細胞使高血糖分泌受抑制。其作用方式和氯磺丙脲相似而毒副作用更低且無致畸現象。此外，有人認為格列吡嗪尚有抑制肝糖原的分解，促進肌肉利用和消耗葡萄糖的作用；還可能通過胰腺外的作用改變胰島素靶組織對胰島素的反應性，增強胰島素作用，所以有些患者服用單一劑量就可有效地控制血糖達24h。另有文獻報導，格列吡嗪能糾正早期糖尿病的微細血管循環障礙，降低血漿的三醯甘油水平，加快體內膽固醇向HDL的轉化，還可以降低血小板的凝聚力和提高對纖維蛋白分解、吸收能力，因而可抵制血小板凝集，減緩毛細血管內血栓形成與內皮損傷，對微血管病變可能有一定的防治作用。利用控釋技術，使藥物緩慢釋放，從而達到持久降血糖作用，藥效可維持24h，能降低空腹血糖和餐後血糖。

藥代動力學

口服後在胃腸道吸收完全、迅速，30min後即可見血糖明顯下降，如與食物同服，吸收可延遲30～40min，血漿藥物濃度達峰時間為1～2h，維持降血糖作用時間長達10h以上。在肝臟代謝，其代謝產物無活性，血漿半衰期為2～4h，血漿蛋白結合率為92%～99%。24h內可排泄藥量的97%，3天（72h）內可全部排清，故無或極少因蓄積而產生“低血糖症”的不良反應。吸收快、生物利用度高、用量小是格列吡嗪幾大特點。

用法用量

口服開始2.5mg，早餐前或早餐及午餐前各1次，也可1.25mg，一日3次，三餐前服，必要時7日後遞增每日2.5mg。一般每日劑量為5～15mg，最大劑量每日不超過20～30mg。該品2.5mg作用相當甲苯磺丁脲0.5g。在磺醯脲類藥物中，該品胃腸吸收最快，最高藥效時間與進餐後血糖升高尖峰時間最一致，因此引起下餐前低血糖反應的機會較少，半衰期較短，引起嚴重持久的低血糖危險性在磺醯脲類藥物中較小。

人體內臟

其他用藥說明同甲苯磺丁脲。使用其他口服磺脲類降血糖藥的患者，改用該品治療時，需觀察1～2周，以防出現低血糖現象。口服，餐前30min服用，每日2.5～5mg開始，每日1次。以後視病情可逐步調整劑量，以達到滿意控制血糖濃度。每日劑量10mg以上時，可分2～3次服，每日最高劑量不超過30mg。使用其他口服磺脲類降血糖藥的患者，改用該品治療時，需觀察1～2周，以防出現低血糖現象

不良反應及禁忌

少數病人可出現輕度噁心，頭暈。個別病例有低血糖。噁心、嘔吐、腹瀉、腹痛、頭痛等，其發生率為1%～2%，但繼續治療其症狀會消失。個別患者會發生暫時性皮疹，偶見低血糖症。若服藥期間飲酒，可能發生潮紅、心悸等反應。格列吡嗪有肝臟毒性，並且是劑量相關的。

也有該品引起味覺改變的報告。該品無嚴重不良反應，僅約1.5%病人因不良反應而停藥。1.0%-3.0%的病人有胃腸道反應，1.4%病人有皮疹。規格：片劑：每片5mg。多數胰島素依賴型糖尿病，有酮症傾向者。合併嚴重感染，肝腎功能不全及對該品過敏者禁用。糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高滲昏迷、孕婦、伴有肝、腎功能不全、腎上腺皮質功能不全及該品過敏者禁用。

藥物相互作用

該品與磺胺類、水楊酸類、保泰松、吲哚美辛、雙香豆素、單胺氧化酶抑制劑、氯黴素、普萘洛爾、羧苯磺胺等合用時，可增強該品的降血糖作用，誘發低血糖反應。氯黴素、香豆素類、強力黴素、肌松藥非尼拉朵（fenyramidol）、保泰松、丙磺舒、磺胺苯吡唑等能抑制磺醯脲類的代謝和排泄，延長降血糖的作用。水楊酸類、磺胺類與磺醯脲類競爭血漿蛋白結合，β腎上腺素、單胺氧化酶抑制劑、水揚酸類和抗抑鬱藥、苯環丙胺可以抑制葡萄糖的生成，增加葡萄糖的氧化，刺激胰島素的分泌，上述各類藥物均可增強磺醯脲類的降血糖作用。磺醯脲類，特別是氯磺丙脲和甲苯磺丁脲可以抑制肝臟的乙醇酶的降解，導致心動過速、頭痛、心絞痛和皮膚反應。

注意事項

對該品過敏者禁用。對大多數胰島素依賴型糖尿病、有酮症傾向、合併嚴重感染及伴有肝腎功能不全者禁用。該品無嚴重不良反應，僅約1.5%病人因不良反應而停藥。1.0%—3.7%的病人有胃腸道反應，4%病人有皮疹。其降糖作用可因水楊酸、磺胺類、雙香豆素、單胺氧化酶抑制劑、保泰松、氯胺苯醇、環磷醯胺、丙磺舒而增強，也會因下列藥物而減弱，如腎上腺素、皮質類固醇、噻嗪類利尿劑。

中毒

格列吡嗪（吡磺環己脲、美吡達）為第二代磺脲類口服降糖藥。作用基本同D-860，口服吸收快而完全，血漿半衰期2～4h，作用維持時間10h，1d內可排出藥量的97%，無明顯蓄積作用，較少引起低血糖反應。適用於單用飲食控制，未能達到良好控制的非胰島素依賴型輕、中度糖尿病患者。常用量2.5mg，2～3/d，餐前服用。根據血糖、尿糖調整劑量。有發生過敏反應、肝臟損害和味覺改變的報導。

處理要點同甲苯磺丁脲的相關內容：

臨床表現：

1.常規用藥時，可發生腹脹、腹痛、厭食、噁心、嘔吐等胃腸道反應及肝臟損害。

2.過量服用可引起低血糖反應。

3.過敏反應：皮膚瘙癢、出現紅斑、蕁麻疹、剝脫性皮炎、白細胞減少、粒細胞缺乏、血小板減少等。

診斷要點：

有甲苯磺丁脲套用史，出現上述表現。

治療要點：

1.出現低血糖反應時立即食用糖類。

2.為減輕胃腸道反應可改為飯後服藥；從小劑量開始，加用抗酸劑可減輕或防止症狀。

3.發生過敏反應立即停藥，並予抗過敏治療。

4.出現肝臟毒性，立即停藥，可迅速恢復；可同時給予保肝治療。

專家點評

格列吡嗪大多數套用於2型糖尿病患者未能用飲食療法控制者，口服後血糖下降，空腹時降低23%，餐後降低28%，長期套用時，約在1～2周后血糖穩定於較低水平，臨床療效報導不一，自80%～97%不等，與患者年齡和病程等因素有關。據國外報導，大於60歲者，有效率為75%，小於60歲者僅62%有效；病程在3年以內者，療效較好，但治療長達4～6年者仍有效，僅少數失敗。另有報導套用格列吡嗪治療104例2型糖尿病患者，結果總有效率為85.6%，其中70例為顯效具有較好的降糖效果，且不良反應發生率低，在臨床上廣泛使用，是目前治療2型糖尿病磺脲類常用藥物之一。格列吡嗪的緩釋製劑，作用維持24h，每天只需口服1次，患者耐受性好，降糖作用明顯，能有效降低空腹和餐後的血糖，是糖尿病患者控制血糖的理想藥物。

成品藥

格列吡嗪膠囊

該品為磺醯脲類抗糖尿病藥，對大多數2型糖尿病患者有效，可使空腹及餐後血糖降低，糖化血紅蛋白（HbAlc）下降1%～2%。此類藥主要作用為刺激胰島b細胞分泌胰島素，但先決條件是胰島b細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能。其機制是與b細胞膜上的磺醯脲受體特異性結合，從而使K⁺通道關閉，引起膜電位改變，Ca²⁺通道開啟，胞液內Ca²⁺升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應，包括改善外周組織（如肝臟、肌肉、脂肪）的胰島素抵抗狀態。該品內容物為白色粉末，在水中迅速崩解。

格列吡嗪片

口服，劑量應按定期檢測尿糖及血糖水平因人而異。一般推薦劑量2.5-20/日，飯前30分鐘服用飲食療法失敗者；開始2.5-5，以後根據血糖和尿糖情況增減劑量，每次增減劑量為2.5-5.0。每日劑量超過15時，分2-3次餐前給藥。已使用其它口服磺醯脲類降糖藥者：停用其它磺醯脲藥3天複查血糖後開始用本藥，從5開始逐漸加大劑量，直至產生理想的治療效果，最大日劑量不超過30。

格列吡嗪控釋片

該品為磺醯脲類抗糖尿病藥，對大多數2型糖尿病患者有效，可使空腹及餐後血糖降低，糖化血紅蛋白(HbAlc）下降1%～2%。此類藥主要作用為刺激胰島β細胞分泌胰島素，但先決條件是胰島β細胞還有一定的合成和分泌胰島素的功能。其機制是與β細胞膜上的磺醯脲受體特異性結合，從而使K+通道關閉，引起膜電位改變，Ca²⁺通道開啟，胞液內Ca2+升高，促使胰島素分泌。此外還有胰外效應，包括改善外周組織（如肝臟、肌肉、脂肪）的胰島素抵抗狀態。

該品為按照特殊的胃腸道治療系統（GITS）設計的格列吡嗪控釋片，由一半透膜包裹，內含格列吡嗪及可吸收水分的無藥理活性成分。藥片在吸收水分後膨脹，格列吡嗪由雷射打制的小孔中釋出。口服2小時以後，開始穩定地釋放有效成分（格列吡嗪），可維持約8小時，以後釋放速度漸下降，至服藥後約16小時釋放完畢。在腸道內逐漸吸收入血的格列吡嗪清除半衰期約為2.5～4小時，在服藥後24小時內可保持較穩定的血藥濃度，一次口服5mg後，24小時血藥平均濃度可達50ng/ml以上。每日服藥一次即可控制全天血糖。服藥5天后，血藥濃度達穩態，老年患者達穩態時間需6～7天。