替莫唑胺的精製方法

《替莫唑胺的精製方法》是江蘇天士力帝益藥業有限公司於2005年4月8日申請的專利，該專利的申請號為2005100633700，公布號為CN1706843，授權公布日為2005年12月14日，發明人是楊國軍、朱占元、陳明。

《替莫唑胺的精製方法》涉及一種替莫唑胺的精製方法，該方法包括下列步驟：（1）以二甲基亞碸為溶劑，將粗品替莫唑胺溶解；（2）加活性炭脫色；（3）過濾，濾液在室溫下冷卻；（4）過濾後洗滌；（5）濾餅用乙醇加熱回流；（6）過濾，醇洗，抽乾；（7）濾餅乾燥。

2016年12月7日，《替莫唑胺的精製方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。

（概述圖為《替莫唑胺的精製方法》摘要附圖）

基本介紹

• 中文名：替莫唑胺的精製方法
• 公布號：CN1706843
• 授權日：2005年12月14日
• 申請號：2005100633700
• 申請日：2005年4月8日
• 申請人：江蘇天士力帝益藥業有限公司
• 地址：江蘇省淮安市清浦區城南西路29號
• 發明人：楊國軍、朱占元、陳明
• Int.Cl.：C07D487/04；A61P35/00；//(C07D487/04,235∶00,257∶00)
• 代理機構：北京華科聯合專利事務所
• 代理人：王為
• 類別：發明專利

專利背景

替莫唑胺（temozolomide）是一種抗腫瘤藥物，化學名為3，4-二氫-3-甲基-4-氧代咪唑並[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲醯胺，1999年8月11日在美國上市，該藥物是近20年來第一個上市的治療惡性腦瘤的化療藥品，其合成工藝1981年申請外國專利，作為治療惡性腦瘤的化療藥品，微量雜質就有較大副作用，2005年4月前技術中沒有簡單有效的精製純化方法，如：文獻報導有三種替莫唑胺的精製方法，方法一、採用丙酮-水混合溶劑進行精製，方法二、採用二氯甲烷做溶劑進行精製，方法三、採用柱層析方法，將粗品的乙腈溶液，通過矽膠柱[1.5％--2％AcoH/EtoAc]分離濃縮後得到替莫唑胺。以上三種方法所得產品外觀呈淺粉紅色，含量為99.0％-99.8％，且工藝複雜，成本高昂。為得到純度更高的替莫唑胺，簡化工藝，《替莫唑胺的精製方法》提供了一種替莫唑胺的新的精製方法。

發明內容

專利目的

《替莫唑胺的精製方法》提供了一種新的替莫唑胺精製方法，該方法是將用2005年4月前方法製備的替莫唑胺粗品，經過一系列精製純化步驟，製得相對純的替莫唑胺產品。

技術方案

《替莫唑胺的精製方法》的替莫唑胺新精製工藝，包括下列步驟：

（1）以二甲基亞碸為溶劑，將粗品替莫唑胺溶解；

（2）加活性炭脫色；

（3）過濾，濾液在室溫下冷卻；

（4）過濾後洗滌；

（5）濾餅用乙醇加熱回流；

（6）過濾，醇洗，抽乾；

（7）濾餅乾燥。

其中步驟（1）需要進行加熱溶解；步驟（2）中加活性炭的量為1％-5％；步驟（3）中的過濾為趁熱過濾；步驟（4）中用乙醇洗滌；步驟（5）加熱回流時間為15分鐘；步驟（7）中濾餅在30±5℃的真空條件下乾燥。

具體步驟可以是：

（1）採用二甲基亞碸（DMSO）做溶劑，加入粗品替莫唑胺（TEMO）進行加熱溶解，加熱溫度在70-100℃；

（2）加少許活性炭（1％-5％）保溫脫色半小時；

（3）熱濾，濾液在室溫下冷卻結晶2-8小時；

（4）抽濾，適量乙醇洗滌；

（5）濾餅再用乙醇加熱回流15分鐘；

（6）熱濾，醇洗，抽乾；

（7）濾餅在30±5℃真空乾燥8-12小時。

使用《替莫唑胺的精製方法》的新精製工藝，可得到非常純的替莫唑胺純品，產品為白色粉末或白色結晶體，純度可以達到99.9％-99.99％。

改善效果

《替莫唑胺的精製方法》的優點在於：

1.精製溶劑均為低毒；

2.產品外觀顏色由淺粉紅色變為白色；

3.產品純度由99.8％提高至99.9％；

4.降低了成本，提高了收率。

《替莫唑胺的精製方法》的替莫唑胺精製方法，選用低毒溶劑對替莫唑胺粗品進行精製，操作簡單、易於工業化，精製後產品外觀、含量均得到較大改善，比2005年4月前精製方法效果好。

附圖說明

圖1為《替莫唑胺的精製方法》替莫唑胺精製方法工藝過程流程框圖。

圖1

技術領域

《替莫唑胺的精製方法》涉及一種抗腫瘤藥物的製備方法，特別是抗腫瘤藥物替莫唑胺的精製方法。

權利要求

1、一種替莫唑胺精製方法，包括下列步驟：

（1）以二甲基亞碸為溶劑，將粗品替莫唑胺溶解；

（2）加活性炭脫色；

（3）過濾，濾液在室溫下冷卻；

（4）過濾後洗滌；

（5）濾餅用乙醇加熱回流；

（6）過濾，醇洗，抽乾；

（7）濾餅乾燥。

2、權利要求1的方法，其特徵在於，其中步驟（1）需要進行加熱溶解；步驟（2）中加活性炭的量為1％-5％；步驟（3）中的過濾為趁熱過濾；步驟（4）中用乙醇洗滌；步驟（5）加熱回流時間為15分鐘；步驟（7）中濾餅在30±5℃的真空條件下乾燥。

3、權利要求2的方法，其特徵在於，其中步驟（1）加熱溫度為70-100℃。

4、權利要求2的方法，其特徵在於，其中步驟（2）中加活性炭保溫脫色半小時。

5、權利要求2的方法，其特徵在於，其中步驟（3）中過濾後的濾液在室溫下冷卻，冷卻結晶2-8小時。

6、權利要求2的方法，其特徵在於，其中步驟（4）中的乙醇為無水乙醇。

7、權利要求2的方法，其特徵在於，其中步驟（5）中的乙醇為無水乙醇。

8、權利要求2的方法，其特徵在於，其中步驟（7）中濾餅真空時間為8-12小時。

實施方式

實施例1

在三口燒瓶中加入二甲基亞碸552克，在攪拌條件下加入替莫唑胺粗品100克。升高溫度至全溶，加入活性炭適量脫色30分鐘，熱過濾，將濾液轉入乾淨的容器中，室溫下母液冷卻析精，大約（t＝4小時）。將母液抽濾，濾餅用無水乙醇1.2千克洗滌，每次400克，洗三次，然後抽乾。將濾餅轉移至另一潔淨容器中，加入無水乙醇1.2千克，加熱回流10-15分鐘，進行熱抽濾，用無水乙醇1.2千克洗滌三次，每次400克，再抽乾。濾液回收產品後，再回收乙醇。常溫下將濾餅真空乾燥12小時，出料得83.5克，收率83.5％。產品顏色為白色，經HPLC檢測，含量為99.93％。

• 實施例2

在三口燒瓶中加入二甲基亞碸828克，在攪拌條件下加入替莫唑胺粗品150克。升高溫度至全溶，加入活性炭適量脫色30分鐘，將濾液轉入乾淨的容器中，室溫下母液冷卻析精，大約（t＝4小時）。將母液抽濾，濾餅用無水乙醇1.8千克洗滌，每次600克，洗三次，然後抽乾。將濾餅轉移至另一潔淨容器中，加入無水乙醇1.8千克，加熱回流10-15分鐘，進行熱抽濾，用無水乙醇1.8千克洗滌三次，每次600克，再抽乾。濾液回收產品後，再回收乙醇。常溫下將濾餅真空乾燥12小時，出料得123克，收率82％。產品顏色為白色，經HPLC檢測，含量為99.92％。

• 實施例3

在三口燒瓶中加入二甲基亞碸662.4千克，在攪拌條件下加入替莫唑胺粗品120克。升高溫度至全溶，加入活性炭適量脫色30分鐘，熱過濾，將濾液轉入乾淨的容器中，室溫下母液冷卻析精，大約（t＝4小時）。將母液抽濾，濾餅用無水乙醇480克洗滌，洗三次，然後抽乾。將濾餅轉移至另一潔淨容器中，加入無水乙醇480克，加熱回流10-15分鐘，進行熱抽濾，用無水乙醇480克，洗滌三次，再抽乾。濾液回收產品後，再回收乙醇。常溫下將濾餅真空乾燥12小時，出料得99克，收率82.5％。產品顏色為白色，經HPLC檢測，含量為99.94％。

榮譽表彰

2016年12月7日，《替莫唑胺的精製方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。