一種替莫唑胺合成方法:專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,

專利背景

替莫唑胺（Temozolomide）為一種烷化劑型抗癌藥物，由英國Canresearchventures公司首創，Schering-Plough公司開發，1999年8月經FDA批准在美國獲準上市，同時在歐洲多國上市。具有廣譜抗腫瘤活性[L.H.Tsang，etal.CancerChemotherPharmacol.27（1991）：342-346]，尤其是對神經膠質瘤（腦癌）和黑色素瘤（皮膚癌）。替莫唑胺的膠囊劑已在歐美批准用於治療惡性神經膠質瘤。

截至2004年8月，中國國內報導的替莫唑胺的合成方法很多，但主要步驟都是以4-氨基-5-氨基甲醯基咪唑一水合物為原料，與亞硝酸鈉在酸性條件下，低溫進行重氮化反應，生成重氮鹽，重氮鹽與異氰酸甲酯在無水條件下進行環合反應，得到粗品，真空乾燥，得到精緻品。

但上述報導的方法在生產實踐中存在如下問題。

1、反應各個步驟工藝參數的選擇範圍過寬。如在反應中亞硝酸鈉和AIC.H₂O，即4-氨基-5-氨基甲醯基咪唑一水合物等，反套用量範圍過寬，實際生產操作中很難把握，從而使得產品的收率不穩定。

2、重氮鹽化合物，精緻過程中採用升溫乾燥的方法極易引起爆炸，不利於工業化生產。鑒於存在的上述問題，《一種替莫唑胺合成方法》人提供了一種新的替莫唑胺合成方法。

發明內容

專利目的

《一種替莫唑胺合成方法》目的在於提供一種替莫唑胺的合成方法。

技術方案

《一種替莫唑胺合成方法》替莫唑胺合成方法步驟如下：

1.重氮鹽（MIC）的合成：3升三口瓶中加入NaNO₂和水攪拌溶解；冰浴冷卻至0℃；配製2N鹽酸溶液。稱取4-氨基-5-氨基甲醯基咪唑（AIC）溶於上述配製好的2N鹽酸中；將所得的AIC的2N鹽酸液滴加入上述NaNO₂的水溶液中，一定溫度下，滴完，過濾，乙醇洗，晾乾，得到淺黃色固體。

2.異氰酸甲酯的合成：取一定量的甲氨基甲醯氯於500毫升四口瓶中，加入甲苯攪拌溶解，降溫到5℃，開始滴加三乙胺/甲苯溶液，約2小時滴完，反應平穩進行。然後開始升溫直接精餾收集39-40℃的餾分，得異氰酸甲酯（MIC）。

3.替莫唑胺的製備：在500毫升單口瓶中加入異氰酸甲酯（DIC），加入二甲基亞碸（DMSO），電磁攪拌，水浴下，滴加MIC，室溫下閉光反應，加入乙醇，在-15～-19℃攪拌約3小時。抽濾用乙醇洗滌，抽乾，得產品。

4.替莫唑胺的精製：250毫升三口瓶中加入替莫唑胺和DMSO，攪勻。水浴加熱至90℃，待基本溶解後，趁熱過濾，除去不溶物，母液攪拌1小時，自然冷卻至18～10℃，析精，抽濾，固體用乙醇洗滌，抽乾；將母液冷凍儲藏過夜，析精，抽濾，用乙醇洗滌，抽乾。

在上述方法中，步驟1中亞硝酸鈉（NaNO₂）與水的比例為1:18～22（克/毫升），最佳比例為1:20（克/毫升），為了防止由於操作引起的混合不充分的問題，加水時應先將亞硝酸鈉與部分水溶解，剩餘水清洗瓶口後再與亞硝酸鈉溶液混合；反應溫度為0～5℃；對《一種替莫唑胺合成方法》合成反應來說，因為其副反應很快，因此如何能夠很好地控制反應時間就非常重要，《一種替莫唑胺合成方法》重氮鹽的反應時間為35-45分鐘，最佳為40分鐘，與2004年8月前技術的2.5小時相比，不僅節省了反應時間，同時很好地抑制了副反應的發生，從而可以很好地保證重氮鹽的產率；重氮鹽的精緻步驟，現由方法採用了真空乾燥，由於生成的重氮鹽不穩定，乾燥高溫條件下很容易爆炸，工業生產很難控制，《一種替莫唑胺合成方法》採用乙醇洗滌法，3次，每次300毫升。通過上述步驟的改進，使得產率從以前的80％，提高現在的90％左右；通過調整NaNO₂與AIC投料比減少了原料的消耗，並且使得反應更容易控制；與此同時嘗試了新的乾噪條件，乾燥效果得到了明顯的提高，更加有利於工業化大生產。

步驟2中，加入的甲氨基甲醯氯與甲苯的比例為100:70-90（克/毫升），最佳比例為100:80（克/毫升）；三乙胺:甲苯為150:90～110（毫升/毫升），最佳比例為150:100（毫升/毫升）；2004年8月前工藝採用方法將甲氨基甲醯氯與三乙胺直接混合，放出大量的熱能，工業生產不易控制，《一種替莫唑胺合成方法》方法將反應控制在甲苯溶劑中進行，使反應進行得平穩，可控性強，同時採用了一步精溜法，簡化了生產的操作，而產率比2004年8月前工藝提高了20％，達到了70％左右。

步驟3中，閉光反應加入的乙醇與DIC之比為14:1，反應時間為20小時。2004年8月前技術採用在反應中加入冰塊降溫的方法，但由於DSMO的熔點本身很高（約18℃左右），因此加入冰塊後，DMSO自身容易凝固成塊，使得濾過更加困難。與之相比，《一種替莫唑胺合成方法》採用了加入乙醇的方法，其優點如下：1）由於乙醇在DMSO中的溶解性良好，使得溶液的凝固點降低了很多，從而可以在較低的溫度下析晶，由於產物的溶解度隨溫度降低而減小，因此產率得到了較大的提高，而且操作更加有利於工業化套用；2）由於產品在水中容易分解，而在乙醇中比較穩定，對產物的質量和產率都會更加有利；3）產物在乙醇的溶解度遠遠小於在水中的溶解度，因此產物更充分析出；4）由於乙醇和DMSO的良好的互溶性，使得DMSO的殘留很小，而且乙醇比水更容易乾燥，使得產品的質量得到了較大的提高。另外，進行了投料量的配比變化實驗，從摩爾比（DIC/MIC）1～2，發現還是1:2反應為佳，產率及產品品質較好。

步驟4中，用DMSO重結晶，2倍乙醇洗滌的方法得到純白色固體。若加上從乙醇和DMSO母液中析出的固體，產率在90％以上，大大地提高了產品的產率。

技術領域

《一種替莫唑胺合成方法》涉及化學領域，具體涉及一種替莫唑胺合成方法新的合成方法。

權利要求

1.《一種替莫唑胺合成方法》包括下列步驟：

a.重氮鹽（MIC）的合成：NaNO₂和水攪拌溶解，比例為1:18～22（克/毫升）；冰浴冷卻，取4-氨基-5-氨基甲醯基咪唑（AIC）溶於2N鹽酸中；將所得的AIC的2N鹽酸液滴加入上述NaNO₂的水溶液中，一定溫度下，過濾，乙醇洗，晾乾，得到淺黃色固體。

b.異氰酸甲酯的合成：取一定量的甲氨基甲醯氯溶於甲苯中，攪拌溶解，降溫，開始滴加三乙胺/甲苯溶液，約2小時滴完，升溫直接精餾收集39-40℃的餾分，得異氰酸甲酯（DIC）。

c.替莫唑胺的製備：將異氰酸甲酯（DIC），加入二甲基亞碸（DMSO）中，電磁攪拌，水浴下，滴加重氮鹽（MIC），室溫下閉光反應，加入乙醇，在-15～-19℃攪拌，抽濾乙醇洗滌，抽乾，得產品。

d.替莫唑胺的精製：將替莫唑胺溶解於二甲基亞碸（DMSO）中，攪勻。水浴加熱，待基本溶解後，趁熱過濾，除去不溶物，母液攪拌1小時，自然冷卻至18～10℃，析精，抽濾，固體用乙醇洗滌，抽乾；將母液冷凍儲藏過夜，析精，抽濾，用乙醇洗滌，抽乾，得替莫唑胺精製品。

2.權利要求1所述的方法，其中步驟a中所述的亞硝酸鈉（NaNO₂）與水的比例為1:20（克/毫升）。

3.權利要求1所述的方法，其中步驟a中所述的重氮鹽的反應時間為35-45分鐘。

4.權利要求3所述的方法，其中所述的重氮鹽的反應時間為40分鐘。

5.權利要求1所述的方法，其中步驟b中所述的甲氨基甲醯氯與甲苯的比例為100:70-90（克/毫升）。

6.權利要求5所述的方法，其中的甲氨基甲醯氯與甲苯的比例為100:80（克/毫升）。

7.權利要求1所述的方法，其中步驟b中所述的三乙胺與甲苯的比例為150:90～110（毫升/毫升）。

8.權利要求7所述的方法，其中的三乙胺與甲苯的比例為150:100（毫升/毫升）。

實施方式

對比例 2004年8月前製備替莫唑胺方法

1.重氮鹽的合成：在裝有攪拌器、滴液漏斗的三角瓶中，加入37.92克（0.55摩爾）亞硝酸鈉，400毫升蒸餾水，攪拌下溶解亞硝酸鈉，將溶液冷卻至0～5℃，自滴液漏斗滴加39克4-氨基-5-氨基甲醯基咪唑一水合物，即AIC.H₂O，溶於360毫升2.5N鹽酸中，約半小時滴加完畢，反應溫度控制在0～5℃之間，保持2小時。停止攪拌，抽濾，得濾餅，濾餅用水洗，乾燥，得26克成品，收率為75.3％。

2.異氰酸甲酯的合成：在裝有冷凝管、攪拌器、滴液漏斗的三角瓶內，加入100克（1.07摩爾）甲胺基甲醯氯，冷卻攪拌下滴加三乙胺120毫升，完畢，加熱，並將冷凝裝置改為精餾裝置，精餾37～45℃的餾分，在此精餾，收集39～40℃的餾分，得25毫升，收率為41.6％。

3.環合反應：在裝有攪拌器、滴液漏斗的三角瓶內，加入4-氨基甲醯基-5-重氮基咪唑1.4克（重氮鹽），15毫升DMSO，冷卻至5-10℃，攪拌下加入1.4克異氰酸甲酯，約15分鐘加完，室溫下反應5小時。加入20克碎冰，待全部融化後，抽濾，冰水洗滴兩次，所得產品減壓下乾燥，得1.7克，收率為87％。

4.替莫唑胺的精製：在250毫升的圓底燒瓶中加入步驟3所得的替莫唑胺粗品20克，100毫升DSMO，升溫至90℃，攪拌至全部溶解，冷卻，抽濾，濾餅在40℃下真空乾燥，得固體15.2克，收率76％。