曲美替尼

2013年5月29日美國FDA批准由葛蘭素史克（GlaxoSmithKline, GSK）公司開發的曲美替尼（trametinib）在美國上市，商品名為Mekinist。該藥為口服片劑，可用於治療伴有BRAF（鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因）V600E或V600K突變的不可切除或轉移性黑色素瘤，但該藥不建議用於己接受過BRAF抑制劑治療的患者。曲美替尼的中文化學名稱：N-[3-[3-環丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3，4，6，7-四氫-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代吡啶並[4，3-d]嘧啶-1（2H）-基]苯基]乙醯胺，英文化學名稱：N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodobenzyl)-6，8-dimethyl-2，4，7-trioxo-3，4，6，7-tetrahydropyrido [4，3-d]pyrimidin-1(2H)-yl]phenyl}acetamide;分子式：C26H23FIN5O4;分子量：615.39；CAS登記號：871700-17-3。

作用機制

絲裂原活化蛋白激酶（ MAPK） 通路可以從有活性的細胞外感受器向細胞內感受器 傳遞信號。RAF－MEK－ERK 通路是其中最明確的通路之一， 其在導致瘤形成的毒性中是一個關鍵的驅動器。在一般情況下， 原癌基因產物（ Ras） 的活化誘發了薄膜的局部化和 RAF 的二聚作用。目前已確定 RAF有3個亞型： ARAF， BRAF 和 CRAF。這3個 RAF家族成員可磷酸化 MAPK / ERK 激酶（ MEK）， 其中BRAF可能是黑色素瘤最危險的催化劑。MEK 1 / 2雙特異性蛋白激酶是唯一已 知的BRAF 酶作用物。MEK 突變在癌症中少見， 但MEK 的活動顯現了 BRAF 信號突變的危險。激活的 MEK 能夠磷酸化為下游的主要目標 ERK。ERK 是細胞生長和增殖關鍵的調節器。該 MAPK通路可表述為 Ras －RAF－MEK－ERK。

黑色素瘤BRAF V600E 突變可導致 BRAF 通路激活， 包括 MEK 1 和 MEK2。 臨床前數據顯示BRAF改變的細胞對 MEK 抑制劑特別敏感。

曲美替尼是一種絲裂原活化細胞外信號調節激酶1（ MEK 1 / 2） 可逆性抑制劑， 主要通過對 MEK 蛋白（ 胞外信號相關激酶（ ERK） 通路的上游調節器）的作用， 影響 MAPK 通路， 抑制細胞增殖。因此， 本品在體內、 體外均可抑制 BRAF V600 突變陽性的黑色素瘤細胞的生長。

藥效學

一項關於 A375P（ BRAFv600E 黑色素瘤細胞）異種移植物模型的分析結果顯示， 單劑量套用本品可顯著的減少 ERK 磷酸化8h 以上。連續給藥4d 後， 可觀察到抗增殖作用： Ki67（ 細胞增殖的標誌） 表達受到抑制， p27（ 細胞凋亡的標誌） 表達得到增強。在這項研究中， 未發現本品通過血腦屏障， 腦組織本品含量非常低。在另一項II期臨床試驗中， 每日給予本品2mg， 可以觀察到 ERK 磷酸化和Ki67表達被抑制。這些改變在 BRAF 或 NRAS突變的黑色素瘤患者中最顯著。與基線值相比， 中位ERK 磷酸化降低了62%， Ki67降低了83%。

臨床評價

本品單用或與達拉菲尼聯用於 BRAFV600E或V600K 基因突變的不可切除或轉移性黑色素瘤。

一項國際多中心、 隨機、 開放陽性對照的III期臨床試驗， 納入 322 例 BRAFV600E 或V600K 突變陽性的轉移性黑色素瘤患者。這些患者先前未接受過 晚期轉移性疾病的化療， 或先前未接受過BRAF抑制劑或 MEK 抑制劑治療。患者中位年齡54歲， 男性占 54%， 超過 99% 為白種人。BRAFV600E 和V60 0K 變異陽性患者比例分別為87%和12%， 或兩者均有（ <1%）。後續替代治療開 始之前， 治療組患者的中位持續時間為4．9個月， 對照化療組為3．1個 月。51 例（ 47%） 患者因疾病惡化從對照化療組轉移到治療組， 主要的療效指標為無進展生存期（ PFS） 。患者根據先前是否運用化療治療晚期或轉移性疾病和乳酸脫氫酶水平， 隨機接受本品（ 2mg， qd， n=214） 或對照化療（ 包括每3周由靜脈給予達卡 巴嗪1000mg·m 或紫杉醇175mg·m， n=108）。治療直到病情惡化或出現不可耐受的毒性。結果顯示， 治療組 PFS在統計學上有顯著性改善， 治療組和對照組PFS分別為4．8和1．5個月（ P<0．0001）， HR 為0．47； 客觀緩解率（ ORR） 分別為22%和8%， 其中， 完全緩解率（ CR） 分別為2%和0， 部分緩解率（ PR） 分別為20%和8%； 治療組中位緩解期為5．5個月， 而對照組則沒有觀察到。

另一項開放、 隨機、 對照的II期臨床試驗， 納入162例BRAFV600E 或V600K 突變陽性的轉移性黑色素瘤患者。這些患者先前未接受過晚期轉移性疾病的化 療治療， 或未接受過 BRAF 抑制劑或MEK 抑制劑治療。 患者中位年齡 53 歲， 男性占57%， 超過99%為白種人， BRAFV600E 和V600K變異陽性患者比例分別為85% 和15%。所有患者隨機分為3組（ 1∶1 ∶1）， 均口服達拉菲尼（ 150mg，bid）， 其中兩組再同時口服曲美替尼 （ 1 或 2mg，qd）。主要評價指標為皮膚鱗狀細胞癌發生率、 無進展生存期、 緩解情況， 次要指標為總存活期等。治療直到病情惡化或出現不可耐受的毒性， 平均療程14個月。結果， 2mg 治療組和對照組的總緩解率分別為76%和54%（ P=0．03）， 其中， CR 分別為9%和4%， PR分別為67%和50%； 中位緩解期分別為10．5和5．6個月。皮膚鱗狀細胞癌發生率分別為7%和19%（ P=0．09）， PFS分別為9．4和5．8個月， HR 為0．39（ P<0．001）。另外， BRAF 變異亞型（ V600E 占85%， V600K 占15%） 表現出相似的完全緩解率。

第3項開放的II期臨床試驗納入兩組患者， 患者之前曾套用過 BRAF 抑制劑治療 的 BRAF 突變黑色素瘤患者為 A 組（ n=40） ， 曾接受過化學治療和（ 或） 免疫療法為 B組（ n=57） 。所有患者均口服本品2mg， qd。結 果： A 組沒有 得到明確的客觀緩解， 11例患者（ 28%） 病情穩定（ SD）， 中位無進展生存期為1．8個月。B組1例患者（ 2%） 完全緩解， 13例（ 23%） 部分緩解， 29例（ 51%）病情穩定（ 明確的RR 為25%）， 中位 PFS 為4．0 個月。1 例同 時有BRAFK601E 和V600R 突變的患者部分緩解期得到延長。

安全性

在2項484例患者參與的II和III期臨床試驗中， 4%因發熱永久停藥； 最常見、 可導致治療中斷的不良反應有左室射血分數降低、 腎衰竭、 肺炎、 腹瀉、 皮疹、 發熱和寒戰等。其中發熱、 寒戰、 噁心、 皮疹和左室射血分數降低最容易導致本品減量。

本品常見（ >10%） 或較嚴重（ 3級或4級） 不良反應包括： 一般症狀 （ 發 熱、 畏寒、 疲勞、 外周性水腫）、 皮膚和皮下組織疾病（ 皮疹、 盜汗、 乾性肌膚、 痤瘡樣皮炎、 光化性角化病、 紅斑、 皮膚瘙癢、 甲溝炎）、胃腸功能紊亂（ 口腔炎、 噁心、 嘔吐、 腹瀉、 腹痛、 便秘及口乾等）、 神經系統疾病（ 頭痛、 頭暈）、 呼吸系統疾病（ 咳嗽、 口咽疼痛）、 肌肉骨骼疾病（ 關節痛、 肌痛、背部疼痛、 肌肉痙攣、 四 肢疼痛）、 代謝及營養障礙（ 食慾下降、 脫水）、 失眠、 淋巴水腫、 高血壓、 尿路感染、 腎衰竭及實驗室檢查異常（ 白細胞減少、淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、 血小板 減少症、 AST 升高、 ALT 升高、 GGT 升高、 低蛋白血症、 鹼性磷酸酶升高、 低鈉血症、 低蛋白血症、 低磷血症、 低鉀血症、肌酐升高、 低鎂血症、 高鉀血症、 高 鈣血症、 低鈣血症、 貧血、 高膽紅素血症）。少見的不良反應有味覺異常、 視力模糊、 短暫失明、 乾眼、 胰腺炎、 毛囊炎、 疹性膿皰、 蜂窩組織炎、 多汗、 過度角化、 心動過緩、 橫紋肌溶解症等。

此外， 本品還會引起原發惡性腫瘤、 出血、 靜脈血栓栓塞、 心肌病、 間質性肺疾病、 嚴重皮膚毒性、 嚴重發熱反應、 高血糖等嚴重不良反應。

用量與用法

本品推薦劑量為2mg， qd， 餐前1h或餐後2h口服， 可單用或與達拉菲尼聯用（ 150mg， bid） 。