普羅力

普羅力（地舒單抗注射液）於2020年6月獲得國家藥品監督管理局批准，用於骨折高風險的絕經後婦女的骨質疏鬆症治療。普羅力是中國首個，也是唯一一個用於骨質疏鬆症治療的抗RANKL單抗類藥物。同年12月，普羅力正式納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》。

2023年2月，普羅力獲得國家藥品監督管理局批准，用於治療骨折高風險的男性骨質疏鬆症，是首個且唯一用於治療男性骨質疏鬆症的抗RANKL單抗類藥物。

基本介紹

• 藥品名稱：地舒單抗注射液 
• 外文名： Denosumab Injection  
• 別名：迪諾塞麥，狄諾塞麥，地諾單抗   
• 主要適用症：骨折高風險的絕經後婦女的骨質疏鬆症；骨折高風險的男性骨質疏鬆症  
• 是否納入醫保：是
• 商品名：普羅力 
• 中國獲批時間：2020年 
• 商品名（英文）：Prolia 
• 輔料：冰醋酸、氫氧化鈉、山梨醇、聚山梨酯20和注射用水 
• 活性成份：地舒單抗（RANK配體的免疫球蛋白G2全人源單克隆抗體）
• 性狀：澄清、無色至淡黃色溶液 
• 規格：60mg（1.0ml）/支（預充式注射器） 
• 貯藏：於2℃–8℃冰櫃內保存，請勿冰凍。將容器放置在原紙盒包裝中，避光保存 
• 包裝：1支/盒 
• 有效期：36個月。一旦從冰櫃中取出，本品在原紙盒中在室溫下（最高25°C）可保存不超過30天，必須在30天內使用 

研發歷程

2001年6月30日，第一支地舒單抗被注射進入人體。

2004年，第一個用於絕經後女性骨質疏鬆症的地舒單抗單劑量研究發表於JBMR。

2006–2009年，地舒單抗關鍵臨床試驗完成，結果發布於NEMJ。

2010年，獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療骨折高風險的絕經後婦女的骨質疏鬆症。

2020年，獲國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於治療有骨折高風險的絕經後婦女的骨質疏鬆症。

2023年，獲國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於治療有骨折高風險的男性骨質疏鬆症。

適應症

用於骨折高風險的絕經後婦女的骨質疏鬆症。

在絕經後婦女中，本品可顯著降低椎體、非椎體和髖部骨折的風險。

用於骨折高風險的男性骨質疏鬆症，可幫助患者改善骨量，降低骨折發生的風險。

用法用量

本品的推薦劑量為60mg，單次皮下注射，每6個月給藥一次，注射部位為大腿、腹部或上臂部。

患者必須充分補充鈣和維生素D。

尚未確定接受骨質疏鬆症抗骨吸收治療（包括地舒單抗和雙膦酸鹽）的最佳總治療時間。應基於個體患者的風險獲益比，定期評估是否需要繼續治療，尤其是接受5年及以上治療後（見注意事項）。

腎功能損害患者：腎功能損害患者不需要調整劑量。

肝功能損害患者：尚未在肝功能損害患者中研究地舒單抗的安全性和有效性。

老年用藥（年齡≥65歲）：老年患者不需要調整劑量。

給藥途徑：皮下給藥，應由醫務人員實施。

在給藥前應檢查溶液。如果含有顆粒、渾濁或變色，請勿注射。本品禁止搖晃。為避免注射部位不適，應在注射前使預充式注射器達到室溫（最高25°C），並緩慢注射。請注射預充式注射器中的全部藥液。

應該按照當地有關規定處理任何未使用的藥品或廢棄物。

由於未開展相容性研究，本品禁止與其他藥品混合。

不良反應

本品最常見（見於大於1/10的患者）的不良反應包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛。在使用本品的患者中已有偶見蜂窩織炎病例， 罕見低鈣血症、超敏反應、頜骨壞死和非典型股骨骨折病例的報告。

禁忌

對活性成份或任何輔料成份（見成份）過敏者禁。

低鈣血症。

注意事項

治療前須糾正低鈣血症；如出現蜂窩織炎的症狀和體徵，建議立即就醫；如口腔內有未癒合的開放性軟組織病變應推遲開始治療/新療程的時間；治療期間保持良好口腔衛生、接受常規口腔檢查和報告口腔症狀；治療期間出現耳部症狀應考慮發生外耳道骨壞死的可能性；治療期間建議患者報告新發或不尋常的股部、髖部或腹股溝疼痛；建議患者在沒有醫生建議的情況下不要中斷本品治療；正在接受本品治療的患者不應接受其他含地舒單抗的藥物的合併治療。

藥物相互作用

在一項相互作用研究中，本品對咪達唑侖（經細胞色素P450 3A4「CYP3A4」代謝）的藥代動力學無影響。這表明本品不會影響經CYP3A4代謝的藥物的藥代動力學。

沒有地舒單抗與激素替代治療藥物（雌激素）合用的臨床數據；但認為發生藥效學相互作用的可能性很低。

在絕經後骨質疏鬆症婦女中，根據一項轉換研究的數據（阿侖膦酸鈉轉換到地舒單抗），先前阿侖膦酸鈉治療對地舒單抗藥代動力學和藥效學無影響。

藥物過量

沒有藥物過量的臨床研究經驗。地舒單抗在臨床研究中的用藥劑量高達180 mg每4周一次（6個月的累積劑量高達1080 mg），未觀察到其他不良反應。

藥理作用

地舒單抗可與核因子-κB受體活化因子配體（RANKL）結合。RANKL是一種對破骨細胞的形成、功能和存活發揮關鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細胞在體內負責骨吸收。地舒單抗能夠阻斷RANKL激活破骨細胞及其前體表面的受體RANK，阻斷RANKL/RANK相互作用可抑制破骨細胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質和骨小梁的骨量和強度。

普羅力關鍵性三期臨床研究顯示，普羅力能使絕經後骨質疏鬆症患者在10年內骨密度持續增加，有效降低了椎體、非椎體和髖部骨折的風險，展現出了良好的長期用藥療效與安全性。腎功能不全患者用藥無需調整劑量。

指南推薦

2020年，美國臨床內分泌醫師學會（AACE）和美國內分泌學院（ACE）聯合發布了更新的絕經後骨質疏鬆症的診斷和治療指南：對於高骨折風險的患者，地舒單抗被推薦為初始治療藥物之一。

2020年更新的美國內分泌學會（TES）女性絕經後骨質疏鬆症的藥物治療指南：推薦地舒單抗為骨折高風險絕經後骨質疏鬆症患者的初始治療選擇。

中國《原發性骨質疏鬆症診療指南(2017)》：通常首選使用具有較廣抗骨折譜的藥物(如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和地舒單抗（迪諾塞麥）等)；對口服不能耐受、禁忌、依從性欠佳及高骨折風險者(如多發椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者) 可考慮使用注射製劑（如唑來膦酸、特立帕肽或地舒單抗（迪諾塞麥）等）。

中國《原發性骨質疏鬆症診療指南(2022)》：對於骨折高風險者建議首選口服雙膦酸鹽( 如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等) ; 對於口服不耐受者可選擇唑來膦酸或地舒單抗; 對於極高骨折風險者，初始用藥可選擇: 特立帕肽、唑來膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗或續貫治療; 而對於髖部骨折極高風險者，建議優先選擇唑來膦酸或地舒單抗。

臨床試驗

在絕經後骨質疏鬆症婦女中的臨床有效性和安全性

在絕經後骨質疏鬆症婦女中開展的全球III期有效性和安全性研究。

在基線腰椎或全髖骨密度（BMD）T評分在 -2.5和-4.0之間，且主要骨質疏鬆性骨折與髖部骨折10年平均絕對骨折機率分別為18.60%（十分位數：7.9-32.4%）和7.22%（十分位數：1.4-14.9%）的絕經後婦女（7808名年齡60-91歲的婦女，其中23.6%具有再發性椎體骨折）中研究了本品每6個月給藥一次，連續治療3年時的有效性和安全性。患有其他疾病或接受可能影響骨骼的治療的女性被排除在本項研究之外。女性患者每天補充鈣（至少1000 mg）和維生素D（至少400 IU）。

對椎體骨折的影響：

在治療的第1、2和3年，本品可顯著降低新發椎體骨折風險（p＜0.0001）（見表2）。

表2. 地舒單抗對新發椎體骨折風險的影響

探索性分析

對髖部骨折的影響：

接受地舒單抗治療3年後，髖部骨折風險相對下降了40%（絕對風險下降0.5%）（p＜0.05）。在第3年，安慰劑組髖部骨折發生率為1.2%，地舒單抗組為0.7%。

在一項針對＞75歲婦女的事後分析中，地舒單抗組的相對風險下降了62%（絕對風險下降1.4%，p＜0.01）。

對所有臨床骨折的影響：

本品可顯著降低所有類型/組別的骨折（見表3）。

表3. 第3年地舒單抗對臨床骨折風險的影響

第3年地舒單抗對臨床骨折風險的影響

在基線股骨頸BMD ≤ -2.5的婦女中，本品可降低非椎體骨折風險（相對風險下降35%，絕對風險下降4.1%，p＜ 0.001，探索性分析）。

無論10年基線骨折風險如何，本品3年內新發椎體骨折、髖部骨折和非椎體骨折的發生率均一致降低。

對骨密度的影響：

在治療第1、2年3年，與安慰劑相比，地舒單抗組中所有測量的臨床部位的BMD均升高。在第3年，地舒單抗組腰椎BMD升高9.2%，全髖BMD升高6.0%，股骨頸BMD升高4.8%，髖部轉子BMD升高7.9%，橈骨遠端1/3處BMD升高3.5%，全身BMD升高4.1%（均p＜0.0001）。

在觀察停止地舒單抗治療後的影響的臨床研究中，BMD在末次給藥後18個月內大致恢復至治療前水平，並保持高於安慰劑組。這些數據表明地舒單抗需要連續治療方可維持治療作用。重新開始地舒單抗治療可使BMD升高，且與首次治療時相似。

治療絕經後骨質疏鬆症的開放標籤擴展研究

共4550名在上述關鍵性研究中錯過試驗用藥給藥不超過1次並完成了第36個月研究訪視的婦女（地舒單抗組2343名，安慰劑組2207名）同意入組這項7年、多國、多中心、開放標籤、單組、擴展研究來評價地舒單抗的長期安全性和有效性。在擴展研究中，所有女性患者每6個月接受一次地舒單抗 60 mg治療，同時每天補充鈣（至少1 g）和維生素D（至少400 IU）。共有2626名受試者（擴展研究中58%的女性，即關鍵研究中34%的女性）完成本項擴展研究。

在接受地舒單抗治療長達10年的患者中，與關鍵研究的基線相比，腰椎的BMD升高21.7%，全髖BMD升高9.2%，股骨頸BMD升高9.0%，轉子BMD升高13.0%, 橈骨遠端1/3處BMD升高2.8%。在接受10年治療的患者中，研究結束時平均腰椎BMD T評分為-1.3。

將骨折發生率作為安全性終點進行了評估，由於終止治療的患者數量較多且為開放標籤研究設計，因此無法評估對骨折預防的有效性。在接受地舒單抗治療10年的患者（n=1278）中，新發椎體和非椎體骨折的累計發生率分別約為6.8%和13.1%。因任何原因而未能完成研究的患者的治療期間骨折發生率升高。

在擴展研究中發生了13例經裁定的頜骨壞死（ONJ）和2例經裁定的非典型股骨骨折。

絕經後骨質疏鬆症婦女的骨組織學

在地舒單抗治療1-3年後評價了62名未接受過骨質疏鬆症治療或從既往阿侖膦酸鈉治療轉換為本品治療的骨質疏鬆症或低骨量絕經後婦女的骨組織學。59名婦女在絕經後骨質疏鬆症擴展研究第24個月（n=41）和/或第84個月（n=22）參與了骨活檢研究。骨活檢結果顯示：骨骼的結構和質量正常，未見礦化缺陷、編織骨或骨髓纖維化證據。絕經後骨質疏鬆症婦女的擴展研究中進行的組織形態學檢測結果顯示了地舒單抗的抗骨吸收作用（通過激活頻率和骨形成速率來衡量）可隨時間的延長而持續存在。

在患有骨質疏鬆症男性中開展的全球3期有效性和安全性研究結果顯示

相對於安慰劑，普羅力治療12個月，顯著提升腰椎、全髖、股骨頸、股骨轉子等關鍵部位的骨密度；累計治療24個月的基線收益分別為 8.0%、3.4%、3.4%和4.6%。

執行標準

進口藥物註冊標準：JS20170038。

生產廠商

Amgen Manufacturing Limited.USA

納入國家醫保目錄時間

2020年12月，用於治療骨折高風險的絕經後婦女的骨質疏鬆症的RANKL單抗普羅力正式納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2020年)》。