吉非替尼

吉非替尼（Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙）是一種口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制劑（屬小分子化合物）。對EGFR-TK的抑制可阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。

基本介紹

• 中文名：吉非替尼
• 外文名：Gefitinib Tablets
• 中文別名：易瑞沙/伊瑞可
• 英文別名：GEFITINIB
• 適用症：非小細胞肺癌
• 分子式：C22H24ClFN4O3

基本信息

中文名稱：吉非替尼

中文別名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺;易瑞沙(阿斯利康公司的抗腫瘤新藥);吉非替尼(易瑞沙)；

英文名稱：Iressa / Gefitinib Tablets

英文別名：GEFITINIB; AKOS 91371; n-(3-chloro-4-fluoro-phenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholin-4-ylpropoxy)quinazolin-4-amine; N-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine; ZD 1839; 4-Quinazolinamine, N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-; Gefitinib(TINIBS); Gefitinib, Iressa, ZD1839; Gefitinib Base

CAS號：184475-35-2

吉非替尼結構式

分子式：C22H24ClFN4O3

分子量：446.9024

藥物性狀

褐色，圓形，雙凸面，薄膜衣片；一面印有"IRESSA 250"，另一面光滑。每瓶含吉非替尼 250mg*30s。

適應症

本品適用於治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。

本品對於既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基於大規模安慰劑對照臨床試驗預設亞洲亞組的生存優勢（註：該試驗總體人群中未顯示改善疾病相關症狀和延長生存期）及中國非對照臨床試驗的生存數據而確立的。

兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明：吉非替尼聯合含鉑化療方案一線治療局部晚期或轉移性NSCLC未顯示出臨床獲益，所以不推薦此類聯合方案。

引發症

全球因吉非替尼所致的間質性肺炎平均發病率約1%，在中國發病率更低些，只有0.5%。致死病例在日本偶有發生，在我國迄今尚未見報導。我們主張在個別已有肺纖維化、接受過大面積放療和肺功能嚴重受損的病人中應慎用吉非替尼，以防止發生致命性間質性肺炎。但在相當一部分晚期肺癌病人本身合併有肺部其它疾病（肺結核病、肺氣腫、支氣管哮喘等），肺部易誘發感染，因此不能完全確定所有的間質性肺炎均為易瑞沙所致

禁忌

已知對該活性物質或該產品任一賦形劑有嚴重超敏反應者

藥理毒理

藥物動力學特性：吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應並可改善疾病相關的症狀。藥物代謝動力學特性靜脈給藥後，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。

癌症患者口服給藥後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10天的給藥後達到穩態。24小時間隔用藥，循環血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。吸收口服給藥後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥後的3到7小時。癌症患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志願者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節)。分布在吉非替尼穩態時的平均分布容積為1400L，表明組織分布廣泛。血漿蛋白結合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl—酸性糖蛋白結合。代謝體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。

在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導作用， 並且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑制作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N—丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl 吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。清除吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群：根據人群用藥資料，沒有發現穩態血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。

研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg 後，達到穩態時間、總的血漿清除率和穩態藥物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結果相似。從4例由於肝臟轉移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的數據提示穩態藥物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。與處方者有關的臨床前安全資料吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的藥理學活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎髮育無影響,但對於兔子，20mg/kg /天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘導出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給於20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節)。在鼠分娩後連續14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高於血液中的濃度（見妊娠和哺乳節）。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行。

用法用量

推薦劑量為250mg(1片)每日1次，空腹或與食物同服。不推薦用於兒童或青少年，對於這一患者群的安全性和療效尚未進行研究。不需要因患者的年齡，體重，性別或腎功能狀況以及對因腫瘤肝臟轉移引起的中度或重度肝功能不全的患者進行劑量調整。（參見“藥物代謝動力學特性”部分）。

作用機制

（1）競爭EGFR-TK催化區域上Mg-ATP結合位點，阻斷其信號傳遞；

（2）抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡；

（3）抑制腫瘤血管生成。Iressa已於2002年7月5日經日本厚生省批准用於治療晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作為NSCLC的三線治療藥物，其推薦劑量為250mg，PO，qd。

值得提出的是，FDA這一決定是在Iressa剛完成II期臨床試驗，III期臨床試驗尚未完成的情況下批准的。2003年中國抗癌協會肺癌專業委員會對不能手術的NSCLC的治療指引中提出：Iressa推薦用於治療局部晚期或遠處轉移的非小細胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。

不良反應

最常見的藥物不良反應( ADRs )為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚乾燥和痤瘡，發生率20%以上，一般見於服藥後一個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的ADRs(CTC標準3或4級)。因ADRs停止治療的患者僅有1%。可出現的ADRs總結如下:

非常常見（>10%）

消化系統： 皮膚及附屬檔案： 腹瀉，主要為輕度(CTC1級)，少有中度(CTC2級)，個別報導嚴重腹瀉伴脫水者(CTC3級)。噁心，主要為輕度(CTC1級)。 皮膚反應，主要為輕或中度(CTCl或2級)多泡狀突起的皮疹，在紅斑的基礎上有時伴皮膚乾燥發癢。

常見(>1-≤10%)

消化系統: 代謝和營養: 皮膚及附器: 全身: 眼科: 嘔吐，主要為輕度或中度(CTC1或2級)。厭食，輕或中度(CTCl或2級)。口腔黏膜炎，多數輕微(CTC1級)。繼發於腹瀉、噁心、嘔吐或厭食引起的脫水。 肝功能異常，主要包括無症狀性輕或中度轉氨酶升高(CTCl或2級)。 指甲毒性。脫髮 乏力，多為輕度 (CTC1級) 結膜炎和瞼炎，主要為輕度(CTC1級)。

不常見(>0.1-≤1%）

血液和淋巴: 眼科: 呼吸： 在服用華法令的一些患者中出現國際正常值（INR）升高及/或出血事件 角膜糜爛，可逆，有時伴異常睫毛生長。 間質性肺病，常較嚴重（CTC3-4）級，已有致死性病歷的報導。

罕見 (>0.01-≤0.1%)

消化系統: 胰腺炎. 極罕見(<0.01%) 皮膚及附屬檔案： 過敏反應，包括血管性水腫和風疹.毒性表皮壞死溶解和多型紅斑僅有個案報導 * 在全球範圍的臨床研究和上市後套用（僅在日本）中，接受吉非替尼治療的約66000例患者中，間質性肺病總的發生率在日本以外的患者大約0.3%（包括39000例患者），在日本約為2%（大約27000例患者）。

注意事項

接受吉非替尼治療的患者，偶爾可發生急性間質性肺病，部分患者可因此死亡（見"可能出現的不良反應"節）。伴發先天性肺纖維化/間質性肺炎/肺塵病/放射性肺炎/藥物誘發性肺炎的患者出現這種情況時死亡率增加。如果患者氣短，咳嗽和發熱等呼吸道症狀加重，應中斷治療，及時查明原因。當證實有間質性肺病時，應停止使用吉非替尼並對患者進行相應的治療。已觀察到無症狀性肝轉氨酶升高(見"可能出現的不良反應"節)。因此，建議定期檢查肝功能。可謹慎的用於肝轉氨酶輕中度升高的患者。如果肝功能損害嚴重，應考慮停藥。誘導CYP3A4活性的物質可增加吉非替尼的代謝並降低其血漿濃度。因此，與CYP3A4誘導劑（如苯妥因、氨甲醯氮卓、利福平、巴比妥鹽類或St John’s Wort）合用可降低療效(見"藥物相互作用"節)。已報導在服用華法令的一些患者中出現國際正常值(INR，International Normalised Ratio)升高及/或出血事件(見"可能出現的不良反應"節)。服用華法令的患者應定期監測凝血酶原時間或INR的改變。能使胃的PH值持續升高的藥物可降低吉非替尼的血漿濃度並進而降低療效(見 "藥物相互作用"節和"藥物代謝動力學特性"節)。應告誡患者當以下情況加重時即刻就醫: ·任何眼部症狀 ·嚴重或持續的腹瀉、噁心、嘔吐或厭食這些症狀應按臨床需要進行處理(見"可能出現的不良反應"節)。同時見"妊娠和哺乳"和"對駕駛及操縱機器能力的影響"節。對駕駛及操縱機器能力的影響在治療期間，可出現乏力的症狀，這些患者在駕駛或操縱機器時應給與提醒。

臨床經驗

吉非替尼起效迅速，平均用藥8~10天可使症狀緩解。如果有效，多數在用藥1個月時即可體現。皮疹為常見不良反應，應注意不用鹼性化學日用品，如肥皂等清洗皮膚，僅用清水即可。皮膚破潰或有膿包時要注意避免感染，必要時請皮膚科大夫處理。無症狀的中度轉氨酶升高不需停藥，部分患者可自行恢復。但若出現中度轉氨酶升高，最好先停藥，等恢復後再重新用藥。

婦女用藥

尚無用於妊娠或哺乳期女性的資料。在動物實驗中已觀察到生殖毒性。動物實驗也在兔的乳汁中檢測到吉非替尼及其部分代謝物(見"與處方者有關的臨床前安全性資料"節)。在接受治療期間，要勸告育齡女性避免妊娠， 並建議哺乳母親停止母乳餵養。

相互作用

體外試驗證實吉非替尼通過CYP3A4代謝。在健康志願者中將吉非替尼與利福平（已知的強CYP3A4誘導劑）同時給藥,吉非替尼的平均AUC降低83%(見"警告和預防"節) 在健康志願者中將吉非替尼與itraconazole（一種CYP3A4抑制劑）合用,吉非替尼的平均AUC增加80%。由於藥物不良反應與劑量及作用時間相關，該結果可能有臨床意義。與能引起胃PH持續升≥5的藥物合用，可使吉非替尼的平均AUC減低47%(見"警告和預防"和"藥物代謝動力學特性"節)。

藥物過量

對於服用過量吉非替尼還沒有特異的治療方法，尚不知過量服用的特殊徵候。在I期臨床試驗中，少量患者服用到每天1000mg的劑量。觀察到一些不良反應的發生頻率和嚴重程度增加，主要是皮疹和腹瀉。對於過量引起的不良反應應給予對症處理；特別是嚴重腹瀉應給與恰當的治療。