新生耐受對自身免疫性甲狀腺炎免疫預防的研究

《新生耐受對自身免疫性甲狀腺炎免疫預防的研究》是依託西安交通大學，由施秉銀擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新生耐受對自身免疫性甲狀腺炎免疫預防的研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：施秉銀
• 依託單位：西安交通大學

項目摘要

抗原特異性免疫耐受仍然是自身免疫性疾病領域的研究熱點，而新生免疫耐受能有效的誘導長期對疾病的預防作用。本課題結合前期成功誘導新生小鼠對Graves病免疫耐受研究結果，擬給予不同劑量甲狀腺球蛋白（mTg），經腹腔注射、皮下注射、口服3種途徑干預出生0－24h的CBA/J小鼠，成年後再次注射mTg誘導EAT發生，通過檢測甲狀腺自身抗體，甲狀腺組織病理改變，觀察對該病的預防效果及持續時間。檢測Th1/Th2/Th17細胞因子平衡轉換，T細胞亞群比例，調節性T細胞數量和功能等變化，探討免疫耐受誘導的可能機制。並通過觀察過繼轉移或刪除耐受小鼠調節性T細胞對耐受效果的影響，明確調節性T細胞在耐受誘導和維持中的作用以及機制。該研究成果將對探索橋本氏甲狀腺炎乃至其他自身免疫性疾病的發病機制以及尋求更為合理有效的防治措施提供一條新的思路。

結題摘要

背景： 橋本甲狀腺炎（Hashimoto's thyroiditis，HT）是最常見的自身免疫性疾病和內分泌系統疾病，是造成甲狀腺功能減退的最常見的原因。雖然HT自身病情較輕，治療較為簡單，但HT患者即使進行有效的甲狀腺激素替代治療後，其生活質量仍存在不同程度的下降，罹患其他疾病的危險也明顯增高，並且許多患者不能得到及時、有效的診斷、治療。因此，探索新的防治措施十分重要。 內容： 本課題旨在探索新生期耐受、干預糖代謝、補充硒等3種措施對HT的預防效果，並初步探索其潛在的機制。 結果： （ 1）新生期通過口服pTg 100µg、10µg（分別為OR1、OR2組）和腹腔注射100µg、10µg（分別為IP1組、IP2組）兩種途徑接觸抗原後，成年小鼠發生EAT的比例較HT對照小鼠下降（HT vs OR1 vs OR2 vs IP1 vs IP2，73.3 vs 46.7% vs 33.3% vs 53.3% vs 66.7%）。OR1、OR2組小鼠脾臟中Treg細胞數量較HT小鼠明顯升高。IP1、IP2組小鼠脾臟中Th1細胞比例明顯下降。 （2）糖酵解特異性抑制劑3BP干預後，小鼠發生HT的比例較HT組小鼠下降（HT vs 3BP，73.3% vs 53.3%）。3BP小鼠脾臟中Treg細胞比例明顯上升，Th1細胞、Th17細胞明顯下降。糖酵解相關基因Glut1、MCT4的表達明顯下降。 （3）硒補充後小鼠（SeM組）發生HT的比例明顯下降（HT vs SeM，73.3% vs 53.3%）。脾臟中Treg細胞比例明顯上升，Th1細胞明顯減少，Th17細胞明顯下降。硒補充明顯降低了本研究中涉及到的參與糖酵解的大多數關鍵基因，包括HIF-1α、Glut1、PKM、LDHα、MCT4。 意義 （1）新生期免疫耐受是預防EAT發生的有效途徑，口服抗原的效果優於腹腔注射。（2）抑制糖酵解能夠預防EAT的發生。 （3）硒補充能夠有效預防EAT的發生，與3BP類似，其潛在的機制包括升高循環中Treg細胞數量、降低Th1細胞和Th17細胞的數量。 （4）硒對T淋巴細胞能量代謝的調節是影響各淋巴細胞亞群數量、功能的重要機制。硒通過降低HIF-1α、Glut1、PKM2、LDHα、MCT4等糖酵解關鍵基因的表達而抑制細胞糖酵解，進而增加Treg細胞的數量，並減少Th1、Th17等效應性T細胞的數量。