《新生淋巴管通過CD137-CD137L信號通路調控腎臟纖維化的進展》是依託華中科技大學，由徐鋼擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新生淋巴管通過CD137-CD137L信號通路調控腎臟纖維化的進展
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐鋼
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
炎性細胞浸潤在腎臟纖維化的起始和進展過程中都發揮著重要的推手作用。近年來研究證實腎臟淋巴管生成與炎性細胞浸潤密切相關，但相關研究限於描述性,淋巴管生成對腎臟纖維化進展的意義還不清楚。我們發現新生淋巴管參與腎臟炎症反應和纖維化的進展，但其中分子機制還未見報導。研究表明：CD137-CD137L的相互作用在炎症反應的維持和級聯放大中發揮重要作用。我們發現腎臟淋巴管內皮細胞（LEC）表達CD137，巨噬細胞和樹突狀細胞表達的CD137L。我們假說:腎臟LEC通過表面的CD137與巨噬細胞和樹突狀細胞表達的CD137L作用促進其活化，反向信號通路同時激活促進LEC的分泌CCL21，募集炎症細胞和成纖維細胞，維持腎臟局部慢性炎症反應並促進纖維化的進展。我們將結合臨床標本和轉基因動物模型通過一系列實驗來驗證此假說，從而明確以新生淋巴管為中心調控炎性細胞活化和腎臟纖維化進展的分子機制。
結題摘要
腎淋巴管生成是近年來國際腎臟學的一個新領域，在慢性腎臟疾病的進展中起著重要的作用，但相關研究僅限於描述性研究。CD137/TNFR9/41BB最初被描述為存在於活化的T細胞和NK細胞上的表面分子。CD137配體(CD137L)主要表達於巨噬細胞、樹突狀細胞等特化抗原細胞中。CD137和CD137L的相互作用在炎症反應的級聯放大中發揮重要作用。與其他慢性炎性疾病類似，我們發現在已確診的39例IgA腎病患者中發現，CD137的表達程度與尿紅細胞、尿24總蛋白、血肌酐成正相關性。LYVE-1的表達與尿紅細胞、尿24小時總蛋白成正相關性，與eGFR成反相關性。且CD137和LYVE-1的共定位區域的表達與尿紅細胞、尿24總蛋白和血肌酐成正相關與eGFR成反相關性，說明新生淋巴管和CD137的表達與IgA腎病患者的臨床特徵具有相關性。在臨床數據的支持下，我們在小鼠體內外進行了一系列相關實驗，UUO模型組小鼠腎臟組織中α-SMA、LYVE-1、F4/80、CD11c均高表達，且隨結紮時間延長而增加；定量及相關性分析發現LYVE-1的表達與α-SMA、CD11c、F4/80的表達均呈正相關。同時，CD137L+的巨噬細胞和樹突狀細胞表達高於假手術組。體外給予TGF-β刺激，巨噬細胞CD137L的表達量也顯著增加。將TGF-β刺激後的巨噬細胞和淋巴管內皮細胞共培養後，淋巴管內皮細胞的增殖更加明顯。以上結果說明在腎間質纖維化過程中，CD137-CD137L信號通路通過調控新生淋巴管參與腎臟纖維化。另外我們分析了139例IgAN患者，結果顯示DC-SIGN+細胞廣泛分布於腎小管明顯萎縮和炎性細胞浸潤的區域，且與ICAM-3+的CD4+和CD8+淋巴細胞相鄰。腎活檢組織中DC-SIGN+細胞密度與ICAM-3+細胞、CD4+細胞、CD8+細胞密度呈正相關。根據DC-SIGN+細胞密度，將患者分為high和low組。DC-SIGN high組24小時尿蛋白定量，血清肌酐水平，腎小球系膜增生，球性硬化程度，腎間質纖維化，新月體發生率和炎性細胞浸潤程度明顯高於DC-SIGN low組。隨訪發現，DC-SIGN high組血肌酐翻倍和進入終末期腎臟病的發生率較高。提示高DC-SIGN+細胞密度可作為IgAN患者預後不良的預測因子。
