《新型抗癌雙核釩配合物的設計、合成及構效關係研究》是依託中國海洋大學，由李延團擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型抗癌雙核釩配合物的設計、合成及構效關係研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李延團
- 依託單位：中國海洋大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
本項目以拓撲異構酶I（Topo I）為靶點，以尋找新結構類型抗癌先導化合物為目標，突破基於喜樹鹼類化合物構效關係設計Topo I抑制劑使其成為抗癌藥物的束縛，通過對配體的設計和剪裁，並套用現代配位化學合成技術手段，定向合成一系列具有抑制Topo I活性的新型草醯胺橋聯雙核釩配合物，測定這些配合物的結構；研究它們對Topo I的抑制作用，考察抗癌活性及毒性，剖析抗癌作用機理。在深入、系統地研究橋基配體和金屬離子的協調效應以及分子結構對Topo I抑制作用和抗癌活性影響的基礎上，探討構效關係，從中篩選出毒副作用小、活性強和選擇性高的抗癌雙核釩配合物。課題處於生命科學與化學科學的交匯點，具有前沿性和挑戰性。該項目的實施與完成，不僅可為靶向Topo I新結構類型抗癌藥物的合理設計提供理論依據，而且開闢了抗癌金屬配合物研究的新途徑；其研究成果具有重要的理論意義和潛在套用前景。
結題摘要
拓撲異構酶是一類廣泛存在於生物體內、能引起DNA拓撲異構反應的關鍵性酶，在DNA的複製、重組、轉錄和裝配等過程中起著重要作用，是一種重要的抗癌藥物靶點。靶向Topo I新結構類型抗癌藥物的設計、合成及構效關係研究已成為極富挑戰性的前沿課題。針對目前大多數Topo I抑制劑存在結構複雜、特異性不高、毒性較大以及存在耐藥性等缺點，本項目以Topo I為靶點，以尋找新結構類型抗癌先導化合物為目標，突破基於喜樹鹼類化合物構效關係設計Topo I抑制劑使其成為抗癌藥物的束縛，基於草醯胺類化合物的有效橋聯功能和潛在的生物活性，通過對草醯胺類化合物的設計和剪裁，合成了對稱和不對稱兩大類N,N’-雙取代草醯胺橋基配體；套用現代配位化學合成技術手段，定向合成和表征了一百多種橋聯配合物，並用X-單晶衍射測定和解析了64種橋聯配合物的晶體結構，揭示了配合物體系中氫鍵和各種堆積等弱相互作用對構築超分子的影響，這些化合物均為國際同類化合物的首例；從理論和實驗兩方面系統研究了橋聯配合物與DNA和蛋白質的相互作用規律，發現多核配合物的核種、橋基和端基配體對DNA非共價作用具有調控作用，為尋找以DNA和蛋白質為靶標的新型無機藥物提供了重要的依據；從細胞和動物水平上系統研究了這些配合物對Topo I的抑制作用和抗癌活性；通過對其結構和抑制Topo I活性及抗癌活性的對比分析，探討了此類化合物的構效關係；首次發現4個雙核釩(II)和2個雙核銅(II)配合物具有抑制Topo I活性和抗癌活性，其中，活性最好的雙核釩配合物對Topo I的半數抑制濃度(IC50)為5.8 μM，其作用強於羥基喜樹鹼(OPT), 為以Topo I為靶點的抗癌藥物研究提供了新結構類型的先導化合物。 研究工作已在SCI收錄的學術刊物上發表論文34篇，為高效、低毒和選擇性好的無機抗癌藥物的設計和合成提供了新思路和重要的指導性信息。
