《新型小分子VEGFR-2抑制劑的設計、合成與初步活性研究》是依託西安交通大學，由張傑擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新型小分子VEGFR-2抑制劑的設計、合成與初步活性研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張傑
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管生成是腫瘤生長和遷移的基礎，血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR-2)在腫瘤新生血管生成中起關鍵作用，因此VEGF及VEGFR-2成為腫瘤治療的理想靶標。我們套用細胞膜色譜篩選技術發現塔斯品鹼能夠作用於血管內皮細胞，抑制VEGF與VEGFR-2的結合，從而抑制腫瘤血管增生和腫瘤的生長。本課題在前期活性篩選及作用機理研究的基礎上，利用計算機工具精確解析VEGFR-2活性位點的三維結構，並模擬塔斯品鹼與VEGFR-2活性位點的結合模式。在此基礎上，開展以塔斯品鹼為先導物的藥效團構建和基於VEGFR-2活性位點結構的合理藥物設計，合成一系列具有高親和力、高選擇性的小分子VEGFR-2抑制劑，在活性篩選的基礎上進行構效關係研究，建立3D-QSAR模型用於指導化合物的結構最佳化，並通過活性篩選發現高效、低毒的創新性抗腫瘤先導化合物，為創新性抗腫瘤藥物的研究開發奠定基礎。
結題摘要
在青年科學基金的資助下，以塔斯品鹼為先導化合物，基於血管內皮細胞生長因子（VEGFR-2）為靶標，通過系統的結構最佳化與活性篩選研究，合成了一系列具有高親和力、高選擇性的小分子VEGFR-2抑制劑，在活性篩選的基礎上進行構效關係研究，建立3D-QSAR模型用於指導化合物的結構最佳化，並通過活性篩選發現了1個高效、低毒的創新性抗腫瘤先導化合物，為創新性抗腫瘤藥物的研究開發奠定基礎。我們以秦巴山區特有藥用植物紅毛七中的活性生物鹼(Taspine)為先導化合物，以RTK為設計靶標，在精確解析Taspine與RTK作用模式的基礎上確證了配體的活性構象，採用基於片段的合理藥物設計策略，設計併合成了具有結構多樣性的開環和聯苯兩個系列衍生物。在活性篩選的基礎上進行了深入的作用機制研究，最終確定了以HMQ1611為代表的具有抗乳腺癌活性的聯苯化合物，機理研究證實其作用靶標是RTK和ER，通過對兩條信號通道的阻斷髮揮抗腫瘤作用。綜上所述，通過本課題的研究，最終發現並確證了一類具有新型結構的基於RTK/ER雙靶點的抗乳腺癌先導化合物。 課題組經過三年的深入研究，取得了一系列創新性成果，共發表SCI論文13篇，申請國內外發明專利9項，獲得授權3項。課題組成員中2人由講師晉升為副教授，5名研究生順利獲得了碩士學位，課題組還承擔了7名本科生的畢業實習工作。在課題研究過程中，多次邀請中國醫學科學院藥物研究所的郭宗儒教授和中國科學院上海藥物研究所的沈競康教授進行課題的指導與座談交流，課題組成員也多次參加國內學術會議進行交流，促進了課題的研究進展。
