《高活性的、ROCK2/1亞型選擇性的ROCK2抑制劑的設計與合成研究》是依託上海套用技術大學，由殷燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：高活性的、ROCK2/1亞型選擇性的ROCK2抑制劑的設計與合成研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：殷燕
- 依託單位：上海套用技術大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
ROCK已成為新藥研發的重要靶標之一, 有ROCK2和ROCK1兩個亞型蛋白。雖高度同源性，但大量研究表明ROCK2和ROCK1有著顯著的不同功效，發展亞型選擇性的ROCK抑制劑將為大量疾病的治療開闢新的道路。本申請擬綜合分子對接、分子動力學模擬和3D-QSAR等多種藥物設計方法獲得分子設計信息，在Scripps研究所發展的先導化合物SR3677的底部鉸鏈區、中間芳環區、連線區和疏水作用區進行結構修飾；然後通過有機合成和活性評價驗證模型的準確性和指導進一步的分子設計；幾輪循環直至設計出具有優良ROCK2/1亞型選擇性的、高活性的ROCK2小分子抑制劑。本研究能從理論上闡明亞型選擇性產生的原因、揭示抑制劑結構與ROCK2活性和ROCK2/1亞型選擇性之間的關係，還能為ROCK基礎研究和套用開發提供具有自主智慧財產權的高活性的和優良ROCK2/1亞型選擇性的ROCK2抑制劑。
結題摘要
大量研究表明發展ROCK2/1亞型選擇性ROCK2抑制劑將為大量疾病的治療提供新的方案。項目主要研究內容有三大部分： （a）計算機研究方面：通過對已有苯並噻唑類ROCK化合物進行分子對接、動力學模擬、自由能計算和自由能分解研究，新設計了約50個苯並噻唑類高活性ROCK抑制劑；同樣，對近50個色滿類抑制劑（其中7個具有10倍以上亞型選擇性）進行分子對接、動力學模擬、自由能計算和自由能分解研究，從分子水平解釋了ROCK2/1亞型選擇性產生的原因。 （b）有機合成方面：完成了可口服的、抑制活性好的、高亞型選擇性的ROCK2抑制劑SLx-2119的合成；完成了光學純砌塊苯並四氫吡喃羧酸克級製備；約合成了50個苯並噻唑類高活性ROCK抑制劑的合成；約合成了50個色滿類高活性的、ROCK2/ROCK1亞型選擇性ROCK2抑制劑。 （c）生物學評價方面：建立了ROCK2和ROCK1酶活性測試模型；完成了約50個苯並噻唑類高活性ROCK抑制劑的ROCK2和ROCK1酶抑制活性的測試；完成了約50個色滿類高活性的、ROCK2/ROCK1亞型選擇性ROCK2抑制劑的酶抑制活性測試。總之，以ROCK2抑制劑SR3677作為先導化合物，通過對化合物SR3677的底部鉸鏈區、側鏈區和疏水作用區進行結構修飾，設計併合成出了具有優良ROCK2/1亞型選擇性的，高活性的吡啶-醯胺-苯並四氫吡喃基的ROCK2小分子抑制劑。所合成的化合物為ROCK抑制劑的基礎研究和套用提供了候選化合物，同時我們利用分子對接和分子動力學研究了抑制劑活性和ROCK2/1亞型選擇性產生的原因，揭示了結構-活性和結構-亞型選擇性之間的關係。這些研究結果為ROCK2亞型選擇性抑制劑的設計合成提供了良好的思路。
