新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）

《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）》是在國家藥品監督管理局的部署下，國家藥品監督管理局藥審審評中心組織制定的檔案。

《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）》為指導中國新冠疫苗的臨床研發，提供可參考的技術標準。

2020年8月14日，經國家藥品監督管理局審核同意，正式施行。

（概述圖封面來源）

基本介紹

• 中文名：《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）》
• 頒布時間：2020年8月14日
• 實施時間：2020年8月14日
• 發布單位：國家藥品監督管理局藥品審評中心

起草說明

• 一、背景

新型冠狀病毒預防用疫苗端跨肯（簡稱嚷跨講新冠疫苗）是預防和控制新型冠狀病毒感染所致疾病（COVID-19）的創新型疫苗。為了積極應對COVID-19（國內簡稱為新冠肺炎）的疫情，加快相關疫苗的研發，特制定本技術指導淚霉定原則。

• 二、適用範圍

目前，新冠疫苗的研發主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（質粒DNA、mRNA等）等， 本技術指導府拒擊道原則適用於滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗和DNA疫苗的研發，mRNA疫苗相關要求將另行制定。

• 三、本指導原則的特點

本指導原則依據新型冠狀病毒的特點，結合不同類型疫苗的技術要點，對既往的指導原則進行了梳理，對藥學、藥理毒理、臨床專業相關要求進行了全面的整合，形成了針對新冠疫苗研發技術完整的指導原則。

既往疫苗研發相關的12項指導原則，適用於相應類型疫苗的藥學研究、臨床前研究以及臨床試驗。這些指導原則在本次指導原則的起草中發揮了很大作用。

鑒於生物醫學新技術的迅速發展，同時也受限於對新冠病毒的生物學特性認知，罪棗糊隨著研究的不斷深入及相關研究數據的積累，本技術指導原則將不斷進行完善和適時更新。

• 四、指導原則整體結構

本指導原則分為五個部分，分別為前言、藥學研究、非臨床研究、臨床研究和參考指導原則。

（一）前言

對本指導原則的起草背景和適用範圍進行了說明，並強調了指導原則尚需不斷完善和更新。

（二）藥學研究

藥學研究部分包括了生產用菌（毒）種的研究、細胞基質、講殃主要原材料、生產工藝、質量研究、製造檢定記錄、穩定性研究、包裝材料、外源因子控制以及臨床試驗期間的變更等共11項內容。同時強調了研究中的生物安全性風險控制以及各項研究的階段性和漸進性，希望能提醒申請人提前和統籌安排相關的研究工作，並對可利用的國內外相關指南和平台進行了說明。

（三）非臨床研究

非臨床研究部分對受試物的選擇、藥效學研究、毒理研究、藥代動力學研究以及佐劑研究等進行了說明，強調臨床前研究用樣品應能代表臨床試驗用樣品，以及有效性研究和安全性研究的內容和時間節點。

（四）臨床研究

針對新冠肺炎疫情的情況，可採用較為靈活的方法進行臨床試驗設計。在保護受試者安全的前提下，通過靈活的臨床試驗設計獲取儘量多的信息和數據，達到縮短臨床試驗進程、加快臨床研究的目的。

（五）參考指導原則

列出了已發布的指導原則和技術規範可供開展研究工作時參考，採用時需注意隨科學認知的深入而動態更新。

• 五、徵求意見員虹章和情況

本指導原則是在既往指導原則基礎上的整合，並未突破原指導原則和法規的要求，指導原則中部分特定內容已徵求了特別專家組的意見，並於3月8日召開專家會進行了討論。

本指導原則（試行）曾於3月10日對國內部分新冠疫苗研發企業/機構進行網路會議宣貫，並通過點對點郵件方式傳送給相關企業/機構。經過4個月的試行，隨著對新冠肺炎疫情認識的深入與疫苗研發經驗的積累，本次對指導原則再次進行了修改和完善。

通過過程

為指導中國新冠疫苗的臨床研發，提供可參考的技術標準，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）》（附屬檔案1）《新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）》（附屬檔案2）《新型冠狀病毒預防用疫苗非臨床有效性研究與評價技術要點（試行）》（附屬檔案3）《新型冠狀病毒預防用疫苗臨床研究技術指導原則（試行）》（附屬檔案4）《新型冠狀病毒預防用疫苗臨床評價指導原則（試行）》（附屬檔案5）。根據《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則發布程式的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審核同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年8月14日

條例全文

• 前言

新型冠狀病毒預防用疫苗（簡稱新冠疫苗）是預防和控制新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）感染所致疾病（COVID-19）的創新型疫苗。為了積極應對COVID-19疫情，國內稱新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情，加快相關疫苗的研發，結合近期疫苗研發中出現的新問題、疫苗研發工作的新需要，特制定本技術指導原則。

目前，新冠疫苗的研發主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（質粒DNA、mRNA等）等，申請人應根據各類疫苗的作用機制、遞呈方式和誘導免疫應答的類型等核心要點，開展相關研究工作。如果有可替代或適用的其他研究，應提供相應說明以及支持性的理由和依據。

鑒於生物醫學新技術的迅速發展，同時也受限於對新冠病毒的生物學特性認知，本技術指導原則將隨著研究的不斷深入，以及相關研究數據的積累，不斷進行完善和適時更新。

在產品研發進程中，申請人可依據相關規定積極與審評機構進行溝通交流。

本技術指導原則適用於滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗和DNA疫苗的研發，mRNA疫苗相關技術要求將另行制定。

本技術指導原則是在滿足註冊法規基本原則的基礎上，著重提出在新冠病毒疫情應急情況下的相關考量。具體品種（滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、DNA疫苗）研發時可一併參考相關指導原則。

藥學研究

鑒於新冠病毒的生物學特性，為了嚴格控制生物安全風險，疫苗的研製、生產、檢驗如涉及到野毒株的使用，必須符合生物安全管理的相關要求，嚴格執行國家的有關規定。

臨床試驗用樣品應在符合GMP的條件下生產。

申請人可參照《中國藥典》和國內以及世界衛生組織（以下簡稱世衛組織）、ICH等國際機構有關技術要求完成相關部分的研究。既往有關應急疫苗研發或生產的平台知識、工藝知識、產品知識等將有利於本次應急產品研發的評價，鼓勵產品知識、工藝知識積累較多的平台化產品與創新結合快速開發。根據各類疫苗的作用機制、遞呈方式和免疫應答的誘導等核心要點，對研發製備工藝涉及的重要環節開展研究、建立有效的過程控制條件、技術參數及初步適用的質量控制標準。

新冠疫苗的藥學研究針對重大公共衛生緊急需求研發，其階段性、漸進性的特點需要提前統籌設計考慮,在各階段若有簡化或減免的有關研究，應闡釋說明依據和理。

（一）生產用菌（毒）種研究

1.菌（毒）種的來源、特性和鑑定

需提供生產用菌（毒）種的來源、歷史（包括分離、鑑定和減毒等），特性和型別、抗原表達水平、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護力試驗等研究資料。對於病毒毒種還包括毒種對細胞基質的適應性、感染性滴度等資料。

對於採用基因工程方法構建的工程菌參照治療用生物製品相關要求；應重點提交新冠病毒基因序列的來源、流行株的代表性，考慮所選目的基因對安全性（如對疫苗抗體依賴性感染增強（ADE）效應、肺部免疫病理反應等的潛在影響）、免疫原性（如，抗原表位分析、不同毒株之間的交叉保護作用等）、抗原表達（如，天然多聚體/VLP形成等）以及病毒抗原的完整性等方面的影響，可結合必要、適用的細胞水平病毒中和試驗、抗原譜或表位的分析試驗開展研究。

對於病毒載體類疫苗重點關注病毒載體及宿主細胞篩選依據、目的基因選擇與研究、重組病毒構建及鑑定等。

DNA疫苗需關注DNA載體及宿主菌選擇、目的基因、重組質粒構建及表達產物鑑定等。

2.種子批的建立和檢定

生產用菌（毒）種各級種子建庫的有關資料，說明各級種子批傳代方法、製備過程、建庫規模和限傳代次。提供各級種子庫（包括生產終末種子）的檢定報告，檢定項目包括外源因子檢測、鑑別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性及保護性抗原的完整性等；主代種子批菌毒種還須進行基因序列測定。種子批系統的建立、檢定等需滿足《中國藥典》要求。在應急狀態下，至少建立一級生產用種子批並完成全面檢定；對於種子批免疫原性檢測項目可結合藥效學研究開展，建立初步的標準，在臨床期間逐步完善。

如採用了新型病毒載體，病毒載體類疫苗還需對載體減毒特性進行研究和驗證。

DNA疫苗應保證種子庫無外源因子污染及目的基因序列和其他元件的準確性，檢定項目包括鑑別、細菌形態學、工程菌活性、培養物純度、質粒保有率、質粒限制酶切圖譜、目的基因和其他元件測序、抗生素抗性等。

3.菌（毒）種傳代穩定性研究

確定限定代次的研究資料；檢定項目除參考種子批檢定項目外，還需進行基因測序考察，鼓勵採用先進的技術方法對傳代過程中目標成分基因序列及目的產物質量特性進行考察。在應急狀態下，為鼓勵疫苗研發，該部分可採用模擬傳代方式開展相關研究，在適當傳代代次進行有代表性的試驗。

4.工作種子批的覆核檢定報告

中國食品藥品檢定研究院對生產用工作種子批的覆核檢定報告。

（二）生產用細胞基質研究

1.細胞基質的來源、特性和鑑定資料

生產用細胞基質的來源、可用於生產的研究資料或者證明檔案、歷史（包括建立細胞系、鑑定和傳代等），生物學特性、核型分析、外源因子檢查及成瘤性和/或致瘤性檢查等研究；如果使用已經正常套用於其他上市疫苗的細胞基質，可簡化提供相關的證明性材料或承諾說明。

採用雞胚製備的減毒活疫苗，毒種傳代、製備及疫苗生產用雞胚應來源於SPF雞群。

2.細胞庫的建立和檢定資料

生產用細胞基質原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫的有關資料，說明各級種子庫傳代方法、製備過程、建庫規模和限傳代次。提供各級種子庫的檢定報告，檢定項目包括生物學特性、核型分析及外源因子檢查等；在應急狀態下，至少建立一級生產用細胞庫並完成全面檢定。

3.細胞的傳代穩定性研究資料

緊急情況下如無傳代穩定性資料，應至少提供生產臨床樣品生產規模生產終末細胞的目的基因序列（如適用）、致瘤性及外源因子檢測資料或相關支持性研究數據。

4. 細胞基質的覆核檢定報告

中國食品藥品檢定研究院對生產用細胞基質的覆核檢定報告。

（三）生產用主要原材料

提供菌毒株、細胞基質以外的生產用其它原材料的來源及質量標準。生產用原材料應符合現行版《中華人民共和國藥典》相關規定或與國際通行要求一致。

如所用主要生產用原材料系採用重組技術或生物/化學合成技術自行製備（如mRNA疫苗生產中使用的體外轉錄體系中的工具酶等），需提供相應的生產工藝和質量研究資料。

減毒活疫苗工藝無特定病毒去除或滅活步驟，需特別關注毒種構建及工藝操作中原材料及工藝操作中可能會引入的外源因子風險，需進行充分的原材料及工藝控制和檢定。

（四）生產工藝研究

1.原液生產工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據及驗證資料

疫苗物質基礎多樣，不同類型疫苗的工藝技術路線、目的及要求不盡相同。應按照不同種類的疫苗（滅活疫苗、基因工程疫苗、載體疫苗、核酸疫苗等）的特點及生產工藝開發中對產品及工藝的認識，提交相應疫苗主要工藝步驟的目的、操作參數、中間產物、工藝過程控制等信息。

工藝研究可以在平台先驗經驗基礎上進行，但需有新冠疫苗的研究和驗證數據。如有研究簡化，需提供充分理由。

臨床樣品製備工藝應具備一定規模，具有一定的生產連續性和放大可行性。需提供初步的工藝確認資料；提供工藝相關雜質和產品相關雜質去除效果等初步研究資料。

由於應急狀態下對病原體知識積累有限，且研發早期批次和數據少，鼓勵研究儘可能多的過程控制指標以積累產品知識和工藝知識，並對可能存在的工藝放大中可能出現的問題及其可比性研究奠定基礎，待積累並驗證充分後再考慮減少控制指標。研發初期，至少提供可支持開展臨床試驗用疫苗的製備工藝控制要求。

2.製劑的處方和工藝及其確定依據，輔料的來源及質量標準

應明確製劑處方中每種組分的作用及含量，提供佐劑、緩衝液、鹽濃度、pH值以及其他輔料的選擇依據；如使用了特殊的抗原遞呈系統，如脂質體、聚合物微粒等，應至少提供遞呈系統所用組分的質控標準、遞呈系統組分含量的選擇依據等。應通過不同製劑處方對抗原-佐劑/遞呈系統相互作用（如吸附率、包封率、包封粒徑等）、動物藥效學研究（免疫原性、保護力研究）、毒理研究、生產工藝可控性等方面的影響篩選和確定初步的製劑處方。

對於國內外製劑中尚未使用過的全新輔料，應進行關聯申報。

提供初步的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明製劑工藝關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制範圍的合理性，包括主要工藝參數研究資料，生產工藝參數對產品質量屬性的影響等研究資料。

如果產品使用了佐劑，應按照原液申報格式提供原材料、生產、特性鑑定、質量控制和穩定性的研究資料。

（五）質量研究

提供常規放行檢驗分析和採用先進的分析技術進行的質量研究和特性分析研究數據。特性分析通常包括結構特徵、純度、雜質分析（工藝相關雜質及產品相關雜質）、體內外效力、免疫學特性等研究。除常規放行檢驗項目外，不同類別疫苗質量研究和特性分析應考慮開展以下研究，並鼓勵對影響疫苗效力或安全性的其他結構特徵（如，空殼病毒）開展研究。

需對代表性批次進行與研究階段相適應的、較為全面的質量研究和特性分析研究。

在研發早期，應對樣品進行初步結構確證，提交研究數據，完整的結構確證數據可在申報新藥上市時提交。疫苗的生物效價研究是反應工藝性能和產品質量的綜合指標，建議儘早開展相關研究。

1.結構確證和理化性質

1.1 滅活疫苗

提供病毒顆粒大小、純度（電泳、不同原理色譜純度等）、保護性抗原含量、主要蛋白構成及抗原譜分析和完整性等必要的研究資料。

1.2 基因工程重組疫苗

除參照重組治療用生物製品要求提供適用的相應資料外，對於形成病毒樣顆粒的疫苗，還應提供病毒樣顆粒關鍵結構研究的相關資料。如果是純化的抗原肽或具有保護性特點的表位肽，提供必要的正確性鑑定研究結果。

1.3 病毒載體類疫苗

應對病毒載體類疫苗純度、序列活性、生物效價、感染性/轉導效率、毒力、複製能力、表達目的抗原的正確性等特性進行分析。

1.4 DNA疫苗

應對核酸序列（包括影響疫苗穩定性、轉錄、翻譯表達效率的關鍵元件）、長度、純度（超螺旋缺刻、生產過程及貯存期間易出現變化的結構)、生物效價、感染性/轉導/轉錄效率等特性進行分析。

如涉及佐劑或新型抗原遞呈系統，應結合其與抗原相互作用的結構或特性開展必要的質量研究，理化結構特性如佐劑等電點、粒徑及其分布、與抗原的吸附率等；脂質體包封率、粒徑等；生物學活性如佐劑或新的抗原遞呈系統對抗原的呈遞效果、降低佐劑或抗原毒性和/或增強抗原免疫反應的相關研究等。

2.雜質

生產工藝、貯存、和/或用於保存原液的密封容器中產生的、和/或穩定性研究批次中發現的潛在雜質，包括工藝相關雜質和疫苗的降解雜質。對於早期臨床試驗申請，可根據來源、風險及殘留量的安全性水平等，列出潛在的雜質及當前擬定的質量標準（建議結合毒理試驗結果、文獻資料、既往積累的認知信息等綜合考慮）。對於開發後期臨床試驗，除了早期臨床試驗申請提供的信息之外，還需進一步進行雜質的分離、鑑別、對生物活性影響的分析。考慮其在生產和貯存期間是否顯著增加及其與疫苗有效性的相關性，確定是否納入過程控制或放行標準；對於需納入質控體系的項目應隨研究的逐步推進加強標準要求，如果通過工藝驗證可有效清除，可結合工藝進行控制。

對於藥典中的檢測，必須符合藥典的標準（如，宿主細胞蛋白殘留、宿主細胞DNA殘留、牛血清殘留等）。

3.疫苗的生物效價

體內效力試驗：首選的方法為中和抗體檢測方法（如，小鼠ED50法）。應選擇適宜的實驗動物品系，建立檢測動物血清中和抗體或總抗體的方法，包括中和試驗毒株、包被抗原、參比品的研究等。如有必要和可能，鼓勵建立抗體性質的評價方法，如亞型測定、針對抗原中和位點的分析等。

體外效價檢測：一般是對疫苗抗原含量的檢測，需建立疫苗抗原含量的檢測方法，包括製備檢測用參比品等，並進行方法學驗證。

動物保護性試驗：系最理想的臨床前有效性評價及質量控制手段之一，可結合藥效學研究開展。

由於對病原體認知有限及不同類型疫苗免疫機制不盡相同，鼓勵對細胞免疫水平的生物學活性開展相關研究。

質量標準中需納入針對新冠病毒的體內效力指標。

（六）質量標準研究

以列表形式提供質量標準，包括檢查項目、檢查方法、限度標準。

提供質量標準擬定依據及擬定過程（包括是否符合中國或者國際通用的有關技術指導原則、各國現行版藥典的要求等），說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。根據臨床前藥效/毒理研究批次檢定結果、初步的生產工藝知識、穩定性研究等數據分析標準限度範圍擬定的合理性。

申報臨床時提供的方法學驗證資料應能初步證實檢測方法的適用性，對重要指標或關鍵質量屬性（如保護效力、抗原量、免疫原性、滅活試驗等）的檢測方法，應提供與研發階段的控制及重要性相符或適用的驗證資料；上市階段應按照相關指導原則提供全面的方法學驗證資料。

應提供建立的參考品或對照品來源、製備、檢定結果、標定過程及穩定性研究（定期復檢）等方面的初步研究資料。

（七）臨床試驗申請用樣品的製造檢定記錄

提供確定用於臨床試驗的工藝、規模及生產線生產的樣品的製造和檢定記錄。儘可能包括詳細的製備控制技術條件和參數，便於溯源、事後分析改進、充實、完善相應的控制要求。

原則上，申報臨床試驗應提供能代表臨床樣品工藝的三批產品的製造和檢定記錄，且批量需滿足臨床試驗需求。應急情況下若考慮減少批次，需提供充分的支持依據，如已有早期數據或平台先驗工藝經驗支持的、關鍵參數控制基本明確、過程監測數據較為充分、藥學可控度高等；並在開展早期臨床研究的同時繼續按照常規註冊要求進行多批次生產以確認工藝的穩健性和可控程度。

（八）初步穩定性試驗

生物製品穩定性研究與評價應當遵循生物製品穩定性研究的有關指導原則開展研究。臨床申報階段應提供能夠支持臨床試驗開展的穩定性研究數據。應提供關鍵項目的代表性圖譜。

建議將新冠疫苗的體內效力指標作為關鍵指標納入穩定性研究的考察指標，尤其針對質量特性表征存在局限性的產品。

（九）直接接觸製品的包裝材料和容器的來源、選擇依據及質量標準等研究

如涉及特殊給藥裝置，如電穿孔裝置、鼻噴裝置、無針注射器等，需提交相關研究資料或其他適用的支持資料。

如果有可替代或支持性的其他研究資料（如採用與已上市疫苗同樣的包材、輔料、處方等），應提交說明。

（十）外源因子安全性評價

可參考《中國藥典》通則《生物製品病毒安全性控制》（徵求意見稿）、相關各論及ICH Q5A等指南要求進行外源因子風險系統分析。傳統疫苗參照疫苗相關要求；重組疫苗可參照重組治療性生物製品相關要求，需提供非目標病毒（如特定細胞的外源因子）的滅活清除驗證研究資料及目標病毒滅活驗證研究資料；並需考慮按照預防用疫苗的常規要求建立對照細胞、收穫液外源因子檢測等過程控制。

鑒於新冠病毒的強感染和強傳播特性，以滅活疫苗為例，應從以下幾個方面保證產品外源因子的安全性：

（1）明確、規範、可溯源的毒種分離和純化過程；

（2）明確、規範、可溯源的細胞基質；

（3）對毒種種子批及細胞基質全面的外源因子檢定；

（4）對主要原材料可能引入的外源因子風險進行評估和防範；

（5）充分的滅活生產工藝研究（滅活劑種類、濃度的選擇，滅活工藝關鍵工藝參數的建立和控制）和滅活效果的驗證；

（6）對收穫液、滅活產物的全面檢定。

（十一）臨床期間的變更

藥品在研發階段、尤其是研發早期，藥學變更往往是不可避免的。鼓勵採用工藝代表性批次開展臨床前藥理毒理研究及臨床試驗研究。建議在Ⅰ/Ⅱ期臨床階段應該建立與產品安全相關的過程控制（包括工藝參數和可接受標準）及關鍵步驟的可接受標準；建議建立儘可能多的過程控制指標以積累產品知識和工藝知識，以對可能存在的工藝放大中可能出現的問題及其可比性研究奠定基礎，待積累並驗證充分後再考慮減少控制指標。在Ⅲ期臨床前採用與未來商業化生產規模相當的工藝和標準。

臨床期間可能伴隨生產規模放大、工藝最佳化等持續變更，應開展充分的可比性研究，評估變更對產品質量的潛在影響。需提前進行可比性研究的設計，對取樣批次、步驟、需要開展的檢測予以提前布局，尤其需關注各個研發階段的代表性留樣問題。此外，抗原含量、動物效力等關鍵指標標準品的全面研究有利於保證產品質量及標準品的可溯源性。如質量可比性分析研究不足以證實變更未對產品產生不利影響時，可能需要補充非臨床、甚至臨床研究數據，如免疫原性比較和必要的安全性比較等。鑒於疫苗的複雜性及目前的有限認知，對於臨床期間的重大變更，建議開展變更前後體液免疫、細胞免疫等全面的效力研究的比較分析。

非臨床研究

根據預防用疫苗相關非臨床研究技術指導原則，同時考慮當前疫情的緊急狀態，非臨床研究的技術考慮如下：

（一）受試物

臨床前研究用樣品應能代表臨床試驗樣品。原則上應在基本生產工藝流程、主要工藝參數及製劑處方初步確定後進行藥效學和毒理學研究，對可能影響疫苗質量屬性的關鍵工藝應儘量不做變更。應明確並提供藥效毒理研究批次與申報臨床樣品的藥學差異（如，規模、生產工藝參數、製劑處方等），並考慮和提供相應的考察指標證明產品質量的一致性。

（二）藥效學研究

藥效學研究主要包括疫苗的作用機制、免疫原性和保護力、免疫程式和接種途徑與效果的關係等。應建立適當的試驗方法評價疫苗的免疫原性或生物效價。建議進行新冠病毒的攻擊試驗評價疫苗的保護效果；建立劑量與生物效價的關係，在藥效學試驗中探索免疫程式和接種途徑，為臨床試驗方案提供參考。

開展臨床試驗前，需要有疫苗的免疫原性、體內保護力等藥效學研究數據。

（三）毒理研究

毒理學方面主要考察接種部位和全身的病理反應和機體對疫苗的非預期免疫應答反應及其持續時間。

（1）應選擇免疫系統與人體相近的相關動物種屬，免疫後產生與人體相同或相近的免疫反應。申請IND時需有在相關動物種屬上進行的支持臨床擬給藥周期的重複給藥毒性試驗的完整數據。對於已有國外完整規範I期臨床試驗數據的疫苗，完整的重複給藥毒性試驗數據可在中國進行I期臨床試驗期間提供。

（2）如果有合理、科學的試驗設計，安全藥理學、免疫毒性、局部刺激性可結合重複給藥毒性試驗進行考察。

（3）新冠疫苗有廣泛的使用人群，應在臨床試驗中嚴格控制生殖毒性風險，並階段性地完成生殖毒性試驗。

（4）根據不同疫苗特點，如重組DNA接種到人體以後，可能誘發機體產生抗核酸抗體，如果整合到人體基因，可能造成人體基因斷裂或重排而誘發染色體不穩定，可能產生遺傳毒性或致瘤反應。如果重組DNA分布於大部分組織或器官，且有足夠的證據證明發生整合作用，或者該類製品將長期用於控制或預防非致命性疾病時，應考慮遺傳毒性和致瘤性研究。

對於平台技術研製的疫苗，若毒性來自共性安全性擔憂，可以考慮參考已有上市品種，但應該關注差異性，需經充分評估；若安全性擔憂來自不同抗原，Ｉ期臨床試驗前需提供重複給藥毒性試驗數據。治療性疫苗研究數據作為預防性疫苗評價的參考價值尚不明確。

（5）生殖毒性、致瘤性試驗的實施安排和提交資料時間可參考ICH M3及S6等指導原則的相關建議。

（6）抗體介導的感染增強作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增強性疾病（vaccine-enhanced disease，VED） 是新冠疫苗研發關注的重點。建議攻毒試驗及重複給藥毒理研究中觀察相關指標，結合疫苗誘導細胞免疫應答類型/程度，初步評價疫苗潛在的ADE、VED風險。在大規模臨床試驗前，建立動物模型進行ADE 和VED研究，以預測潛在的安全性風險。

（四）藥代動力學研究

疫苗通常不需要進行動物的藥代動力學研究。根據疫苗特點，必要時可在敏感動物模型上考察疫苗的生物分布，測定接種疫苗後的病毒血症及持續時間、排毒方式和途徑、對是否呈現體內複製及器官組織的感染進行研究。如DNA疫苗，應進行組織分布的研究。

（五）佐劑

若使用國內外均未使用的新佐劑，需提供作用原理、安全性及佐劑效應研究數據。

臨床研究

新冠疫苗作為創新型疫苗，臨床研發應體現階段性、漸進性等特點。應針對目前境內外COVID-19疫情防控形勢的變化，隨著對新冠病毒病原學認知的深入、COVID-19疾病診斷標準的更新、疾病流行病學特徵和臨床試驗實施環境的改變，綜合考慮制定科學可行的臨床研發計畫和試驗方案。預防用疫苗的臨床研究除應遵守臨床試驗相關法規、疫苗臨床試驗質量管理規範和疫苗臨床試驗通用指導原則外，還應結合疫苗的藥學工藝特徵和臨床前評價結果綜合考慮。

（一）臨床試驗設計

1.早期臨床試驗（Ⅰ～Ⅱ期）

早期臨床試驗的研究重點是考察疫苗的安全性和耐受性，同時儘可能獲得免疫學指標並探索免疫程式和劑量。

1.1 受試人群

在疫苗的首次人體試驗中，建議首選健康易感成年人群。在疫苗安全性未知的情況下，原則上不推薦選擇高風險人群作為受試者。可基於流行病學特徵和臨床研發需求制定合理的入選和排除標準。除一般入選排除標準外，建議關注受試者疫區生活史、密切接觸史、疫苗接種史、基線感染狀態和抗體水平等可能的影響因素。

由於全人群對於新冠病毒普遍易感，建議整體研發計畫中分階段考慮老年人、青少年、兒童等群體的臨床試驗。

1.2 對照設定

為了充分評價疫苗初次用於人體的安全性，建議在劑量遞增試驗中設立組內安慰劑對照。

Ⅱ期臨床試驗中，也應設立對照組，以探索免疫劑量和免疫程式。建議採用隨機化的方式對受試者進行分組，並儘量維持試驗現場的盲態。

基於各類新冠疫苗的特性和臨床試驗的目的，在充分考慮符合倫理的情況下，可選擇設定安慰劑對照、陰性對照、佐劑/新輔料/載體系統對照等。

1.3 初步安全性評價

為保證受試者的安全，試驗疫苗應按照由低劑量到高劑量的順序進行接種。基於不同疫苗的特性，確定合理的受試者入組速度（必要時採用“哨兵監測”的方式）、劑量組間時間間隔、安全性指標的主動觀察和隨訪時間。

按照一般原則，接種大部分滅活和重組疫苗的主動監測時間不少於7天，減毒活疫苗不少於14天。由於目前無法排除新冠疫苗發生非預期不良反應的可能性，尤其核酸類疫苗還可能存在潛在的致瘤性和遺傳毒性等生物安全性風險，因此建議新冠疫苗的安全性隨訪監測期至少持續至全程免後12個月。

應根據疫苗自身特性、非臨床研究結果提示的安全性風險和受試人群特點，以及同類/相近產品臨床試驗或上市後監測的安全性風險信息，確定早期臨床試驗的徵集性觀察指標，包括常規指標和特異性指標。常規安全性觀察指標及分級標準可參考《預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則（2019）》，如接種部位不良事件、全身不良事件、臨床實驗室檢查指標等。

新冠疫苗作為創新型疫苗，除常規觀察指標外，還應關注疫苗生產工藝相關以及免疫病理反應相關的特異性指標。

（1）與疫苗生產工藝相關的指標：如新佐劑/新輔料、載體等相關的安全性觀察指標

任何疫苗若添加鋁佐劑，應按相關指導原則進行研究；如引入國內外均未使用的新佐劑，應充分評價新佐劑的安全性風險；病毒載體類新冠疫苗還應關注載體病毒對人體的影響，同時考慮受試者體內預存抗體、是否再複製等；核酸類新冠疫苗應關注脂質體遞送系統對人體安全性的影響,參考非臨床研究的體內分布研究數據確定臨床特異性的安全性觀察指標。

（2）與免疫病理反應相關的指標：應設定與ADE/VED發生機制相關的體液免疫和/或細胞免疫等檢測指標

建議臨床試驗設計中儘可能細化和設定體液免疫（如抗體亞型、亞類、親和力等）以及細胞免疫（特異性T細胞及相關的細胞因子）功能評價指標等，以便深入理解ADE/VED的發生機制。

1.4初步免疫原性探索

（1）在安全性評價的同時，建議及早關注受試者的免疫原性指標評價，適時開展免疫劑量和免疫程式的探索，並關注不同目標人群由於生理/病理狀態不同而造成的免疫應答差異。

（2）建議在開展非臨床研究和臨床用樣品檢驗檢定期間，基於疫苗特點儘早建立免疫原性檢測方法，包括功能性抗體（例如活病毒中和抗體或假病毒中和抗體）的檢測方法，併合理區分新冠病毒抗原、載體/佐劑組分以及其它冠狀病毒的影響；同時建議自行建立抗體內控品用於方法學質控。

若採用假病毒中和法測定抗體滴度，應有與傳統方法或動物攻毒試驗的比較驗證結果，確立兩者之間關聯的可靠性；並在後續確證性臨床試驗中進一步驗證。同時關注早期試驗中疫苗免疫血清分別採用假病毒中和試驗與活病毒中和試驗檢測結果的相關性。

對於體液免疫應答的評價，除進行符合國際標準的功能性抗體的檢測外，必要時應對免疫球蛋白的亞類進行研究；可根據需求開展抗體的其他特性（如親和力）評估。對於細胞免疫功能評價, 建議檢測抗原特異性T細胞反應及相關的細胞因子等，特別是採用新佐劑/新輔料或載體系統的疫苗；對採用的檢測方法學及其合理性，均應在申請註冊時闡明。

（3）建議儘可能開展疫情流行期間不同人群的抗體基線流行病學研究，並對以上免疫原性檢測的方法進行驗證。

（4）建議在早期臨床試驗設計時一併考慮對免疫（保護）持久性進行探索。

2.關鍵性註冊臨床試驗（Ⅲ期）

在早期臨床試驗初步獲得疫苗的安全性和免疫原性數據後，建議儘快開展擴大目標人群的關鍵性臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗的目的是評價候選疫苗的有效性和安全性，包括疫苗保護效力評價、免疫原性指標與保護的相關性探索以及擴大人群的安全性評價，長期隨訪可在整個研究人群或某個相關亞人群中進行。

臨床試驗開始前，應進行全面而充分的COVID-19流行病學調研，以獲得疾病的流行時間/季節、高發地區、感染/罹患人群特徵（包括人群感染狀態和基線抗體水平）等信息，以便為臨床試驗選擇合理的開展時機、試驗現場以及受試人群等。

疫苗研發企業也可以通過加入世衛組織團結臨床試驗，或在其他國家申請開展臨床試驗等方式，獲得境外人群的保護效力數據。

2.1 受試人群的選擇

關鍵性臨床試驗應根據COVID-19疫情的變化，基於臨床需求選擇合理的目標人群。鑒於目前數據顯示重型/危重型患者老年人構成比例較高，應考慮納入老年人群受試者，並進行合理的年齡分層。

2.2 試驗現場的選擇

建議根據目前全球COVID-19疫情流行情況，結合病毒的毒力和傳播力變化，選擇合理可行的試驗現場。開展關鍵性臨床試驗前，應充分了解試驗現場的人口學特徵、疾病流行病學特徵等。

2.3 保護效力評價

進行保護效力評價時，首先應根據試驗設計建立合理的統計學假設並設定評價標準和統計學界值，明確納入保護效力分析的有效病例的定義。樣本量大小主要由受試人群的發病率以及疫苗的預期效力水平決定，同時應兼顧安全性評價的需求。在倫理許可的範圍內，設定合理的對照，並注意維持盲態，以充分評價試驗疫苗的保護效力。

應根據擬定適應症在方案中制定明確的臨床終點指標。臨床終點基於疫苗的特點和臨床研究目的，可以選擇預防感染、預防發病以及預防重症疾病或死亡，但須闡明確定主要臨床終點的依據。應採用國際公認的確診病例的定義和診斷標準。國內臨床試驗若以新冠肺炎作為臨床終點指標，病例定義建議參考最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，關注確診病例病原學診斷和嚴重程度。保護效力分析時，可考慮對不同年齡人群、疾病嚴重程度進行分層分析。方案中應制定嚴格的病原學樣本採樣方法及流程。採用公認且經過驗證的檢測方法進行病原學檢測。建議設立終點判定委員會，明確相關檢測結果的判定方法和流程。

建議設計探索免疫原性指標與保護的相關性，同時開展保護（免疫）持久性研究。

2.4 擴大人群的安全性評價

除常規安全性評價外，建議特別關注重型、危重型病例以及其他SAE的發生情況，結合保護效力分析結果以及體液免疫和/或細胞免疫等檢測指標，在大規模人群中進一步分析ADE/VED發生的風險。同時，繼續關注新佐劑/新輔料或載體系統的長期安全性風險。

應結合疫苗的保護效力結果和臨床試驗中出現的不良反應（包括潛在的安全性風險），進行風險與獲益的評估。

（二）風險與質量控制

1.倫理和知情考慮

開展疫苗臨床試驗，應當取得受試者的書面知情同意。研究者應根據受試者年齡、試驗階段制定不同版本的知情同意書，向受試者真實描述參加臨床試驗的風險與獲益，以及出現嚴重安全性問題後將會接受的救治或補償措施。建議研究者匯總既往相關研究或文獻報導的安全性信息，同時結合新冠疫苗臨床前安全性評價的結果，在知情同意書中恰當描述接種試驗疫苗可能發生的預期或非預期不良反應，包括可能發生ADE/VED的風險。

2.試驗質量控制

試驗現場需遵照當地衛生主管部門相關規定，制定在緊急公共衛生狀況下的臨床試驗管理和應對措施，儘量保證臨床試驗數據質量。

3.試驗風險控制

疫苗臨床試驗申辦方應當建立臨床試驗安全監測與評價制度，並根據風險程度採取有效措施，保護受試者合法權益。應基於所研發疫苗的特點，針對與生產工藝相關以及與免疫病理反應相關的可能存在的安全性風險，制定切實可行的控制措施，包括對已知風險、潛在風險的風險來源、風險信號識別、風險控制等進行詳細說明，以保障受試者安全。

為最大程度減少安全性風險，應自早期試驗開始即建立數據和安全監查委員會（Data And Safety Monitoring Board，DSMB）或數據監查委員會（Data monitoring committee, DMC）在臨床試驗中既要關注疫苗通常可以早期識別與檢測並可及時實施干預措施的安全性風險，還需關注長期生物安全性風險。

由於目前對新冠病毒認知有限，為保護受試者的安全和避免可能出現的感染傳播，必要時應在早期臨床研究期間對受試者進行適宜的隔離保護。

4.疫情狀態下的特殊考慮

目前COVID-19全球大流行，臨床試驗可能面臨現場研究人員或試驗受試者被感染、出於疫情防控需要的現場關閉、旅行限制、甚至試驗產品供應鏈中斷等挑戰，導致試驗無法按照既定程式順利開展。申辦方在進行方案設計時，除考慮由接種疫苗引起的受試者安全性風險外，還應充分考慮由於各種疫情防控措施對疫苗有效性評價結果的影響，在倫理許可的範圍內對可能影響試驗結果的因素進行控制。

參考指導原則

新冠疫苗研發除參照本技術指導原則的建議外，還可參考已發布的指導原則和技術規範等相關技術要求開展研究工作，注意參考使用時需兼顧科學認知的動態更新。具體如下：

預防用以病毒為載體的活疫苗製劑的技術指導原則（2003）

預防用DNA疫苗臨床前研究技術指導原則（2003）

人用重組DNA製品質量控制技術指導原則（2003）

多肽疫苗生產及質控技術指導原則（2005）

人基因治療研究和製劑質量控制技術指導原則（2003）

疫苗生產用細胞基質研究審評一般原則（2008）

預防用含鋁佐劑疫苗技術指導原則（2019）

預防用疫苗臨床前研究技術指導原則（2010）

預防用生物製品臨床前安全性評價技術審評一般原則（2008）

疫苗臨床試驗技術指導原則（2004）

預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則(2019)

藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）(2011)

本指導原則（試行）曾於3月10日對國內部分新冠疫苗研發企業/機構進行網路會議宣貫，並通過點對點郵件方式傳送給相關企業/機構。經過4個月的試行，隨著對新冠肺炎疫情認識的深入與疫苗研發經驗的積累，本次對指導原則再次進行了修改和完善。

通過過程

為指導中國新冠疫苗的臨床研發，提供可參考的技術標準，在國家藥品監督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《新型冠狀病毒預防用疫苗研發技術指導原則（試行）》（附屬檔案1）《新型冠狀病毒預防用mRNA疫苗藥學研究技術指導原則（試行）》（附屬檔案2）《新型冠狀病毒預防用疫苗非臨床有效性研究與評價技術要點（試行）》（附屬檔案3）《新型冠狀病毒預防用疫苗臨床研究技術指導原則（試行）》（附屬檔案4）《新型冠狀病毒預防用疫苗臨床評價指導原則（試行）》（附屬檔案5）。根據《國家藥監局綜合司關於印發藥品技術指導原則發布程式的通知》（藥監綜藥管〔2020〕9號）要求，經國家藥品監督管理局審核同意，現予發布，自發布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監督管理局藥品審評中心

2020年8月14日

條例全文

• 前言

新型冠狀病毒預防用疫苗（簡稱新冠疫苗）是預防和控制新型冠狀病毒（簡稱新冠病毒）感染所致疾病（COVID-19）的創新型疫苗。為了積極應對COVID-19疫情，國內稱新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情，加快相關疫苗的研發，結合近期疫苗研發中出現的新問題、疫苗研發工作的新需要，特制定本技術指導原則。

目前，新冠疫苗的研發主要包括病毒滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、核酸類疫苗（質粒DNA、mRNA等）等，申請人應根據各類疫苗的作用機制、遞呈方式和誘導免疫應答的類型等核心要點，開展相關研究工作。如果有可替代或適用的其他研究，應提供相應說明以及支持性的理由和依據。

鑒於生物醫學新技術的迅速發展，同時也受限於對新冠病毒的生物學特性認知，本技術指導原則將隨著研究的不斷深入，以及相關研究數據的積累，不斷進行完善和適時更新。

在產品研發進程中，申請人可依據相關規定積極與審評機構進行溝通交流。

本技術指導原則適用於滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗和DNA疫苗的研發，mRNA疫苗相關技術要求將另行制定。

本技術指導原則是在滿足註冊法規基本原則的基礎上，著重提出在新冠病毒疫情應急情況下的相關考量。具體品種（滅活疫苗、基因工程重組疫苗、病毒載體類疫苗、DNA疫苗）研發時可一併參考相關指導原則。

藥學研究

鑒於新冠病毒的生物學特性，為了嚴格控制生物安全風險，疫苗的研製、生產、檢驗如涉及到野毒株的使用，必須符合生物安全管理的相關要求，嚴格執行國家的有關規定。

臨床試驗用樣品應在符合GMP的條件下生產。

申請人可參照《中國藥典》和國內以及世界衛生組織（以下簡稱世衛組織）、ICH等國際機構有關技術要求完成相關部分的研究。既往有關應急疫苗研發或生產的平台知識、工藝知識、產品知識等將有利於本次應急產品研發的評價，鼓勵產品知識、工藝知識積累較多的平台化產品與創新結合快速開發。根據各類疫苗的作用機制、遞呈方式和免疫應答的誘導等核心要點，對研發製備工藝涉及的重要環節開展研究、建立有效的過程控制條件、技術參數及初步適用的質量控制標準。

新冠疫苗的藥學研究針對重大公共衛生緊急需求研發，其階段性、漸進性的特點需要提前統籌設計考慮,在各階段若有簡化或減免的有關研究，應闡釋說明依據和理。

（一）生產用菌（毒）種研究

1.菌（毒）種的來源、特性和鑑定

需提供生產用菌（毒）種的來源、歷史（包括分離、鑑定和減毒等），特性和型別、抗原表達水平、免疫原性、毒力（或者毒性）及保護力試驗等研究資料。對於病毒毒種還包括毒種對細胞基質的適應性、感染性滴度等資料。

對於採用基因工程方法構建的工程菌參照治療用生物製品相關要求；應重點提交新冠病毒基因序列的來源、流行株的代表性，考慮所選目的基因對安全性（如對疫苗抗體依賴性感染增強（ADE）效應、肺部免疫病理反應等的潛在影響）、免疫原性（如，抗原表位分析、不同毒株之間的交叉保護作用等）、抗原表達（如，天然多聚體/VLP形成等）以及病毒抗原的完整性等方面的影響，可結合必要、適用的細胞水平病毒中和試驗、抗原譜或表位的分析試驗開展研究。

對於病毒載體類疫苗重點關注病毒載體及宿主細胞篩選依據、目的基因選擇與研究、重組病毒構建及鑑定等。

DNA疫苗需關注DNA載體及宿主菌選擇、目的基因、重組質粒構建及表達產物鑑定等。

2.種子批的建立和檢定

生產用菌（毒）種各級種子建庫的有關資料，說明各級種子批傳代方法、製備過程、建庫規模和限傳代次。提供各級種子庫（包括生產終末種子）的檢定報告，檢定項目包括外源因子檢測、鑑別試驗、特性和型別、感染性滴度、抗原性、免疫原性及保護性抗原的完整性等；主代種子批菌毒種還須進行基因序列測定。種子批系統的建立、檢定等需滿足《中國藥典》要求。在應急狀態下，至少建立一級生產用種子批並完成全面檢定；對於種子批免疫原性檢測項目可結合藥效學研究開展，建立初步的標準，在臨床期間逐步完善。

如採用了新型病毒載體，病毒載體類疫苗還需對載體減毒特性進行研究和驗證。

DNA疫苗應保證種子庫無外源因子污染及目的基因序列和其他元件的準確性，檢定項目包括鑑別、細菌形態學、工程菌活性、培養物純度、質粒保有率、質粒限制酶切圖譜、目的基因和其他元件測序、抗生素抗性等。

3.菌（毒）種傳代穩定性研究

確定限定代次的研究資料；檢定項目除參考種子批檢定項目外，還需進行基因測序考察，鼓勵採用先進的技術方法對傳代過程中目標成分基因序列及目的產物質量特性進行考察。在應急狀態下，為鼓勵疫苗研發，該部分可採用模擬傳代方式開展相關研究，在適當傳代代次進行有代表性的試驗。

4.工作種子批的覆核檢定報告

中國食品藥品檢定研究院對生產用工作種子批的覆核檢定報告。

（二）生產用細胞基質研究

1.細胞基質的來源、特性和鑑定資料

生產用細胞基質的來源、可用於生產的研究資料或者證明檔案、歷史（包括建立細胞系、鑑定和傳代等），生物學特性、核型分析、外源因子檢查及成瘤性和/或致瘤性檢查等研究；如果使用已經正常套用於其他上市疫苗的細胞基質，可簡化提供相關的證明性材料或承諾說明。

採用雞胚製備的減毒活疫苗，毒種傳代、製備及疫苗生產用雞胚應來源於SPF雞群。

2.細胞庫的建立和檢定資料

生產用細胞基質原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫建庫的有關資料，說明各級種子庫傳代方法、製備過程、建庫規模和限傳代次。提供各級種子庫的檢定報告，檢定項目包括生物學特性、核型分析及外源因子檢查等；在應急狀態下，至少建立一級生產用細胞庫並完成全面檢定。

3.細胞的傳代穩定性研究資料

緊急情況下如無傳代穩定性資料，應至少提供生產臨床樣品生產規模生產終末細胞的目的基因序列（如適用）、致瘤性及外源因子檢測資料或相關支持性研究數據。

4. 細胞基質的覆核檢定報告

中國食品藥品檢定研究院對生產用細胞基質的覆核檢定報告。

（三）生產用主要原材料

提供菌毒株、細胞基質以外的生產用其它原材料的來源及質量標準。生產用原材料應符合現行版《中華人民共和國藥典》相關規定或與國際通行要求一致。

如所用主要生產用原材料系採用重組技術或生物/化學合成技術自行製備（如mRNA疫苗生產中使用的體外轉錄體系中的工具酶等），需提供相應的生產工藝和質量研究資料。

減毒活疫苗工藝無特定病毒去除或滅活步驟，需特別關注毒種構建及工藝操作中原材料及工藝操作中可能會引入的外源因子風險，需進行充分的原材料及工藝控制和檢定。

（四）生產工藝研究

1.原液生產工藝的研究資料，確定的理論和實驗依據及驗證資料

疫苗物質基礎多樣，不同類型疫苗的工藝技術路線、目的及要求不盡相同。應按照不同種類的疫苗（滅活疫苗、基因工程疫苗、載體疫苗、核酸疫苗等）的特點及生產工藝開發中對產品及工藝的認識，提交相應疫苗主要工藝步驟的目的、操作參數、中間產物、工藝過程控制等信息。

工藝研究可以在平台先驗經驗基礎上進行，但需有新冠疫苗的研究和驗證數據。如有研究簡化，需提供充分理由。

臨床樣品製備工藝應具備一定規模，具有一定的生產連續性和放大可行性。需提供初步的工藝確認資料；提供工藝相關雜質和產品相關雜質去除效果等初步研究資料。

由於應急狀態下對病原體知識積累有限，且研發早期批次和數據少，鼓勵研究儘可能多的過程控制指標以積累產品知識和工藝知識，並對可能存在的工藝放大中可能出現的問題及其可比性研究奠定基礎，待積累並驗證充分後再考慮減少控制指標。研發初期，至少提供可支持開展臨床試驗用疫苗的製備工藝控制要求。

2.製劑的處方和工藝及其確定依據，輔料的來源及質量標準

應明確製劑處方中每種組分的作用及含量，提供佐劑、緩衝液、鹽濃度、pH值以及其他輔料的選擇依據；如使用了特殊的抗原遞呈系統，如脂質體、聚合物微粒等，應至少提供遞呈系統所用組分的質控標準、遞呈系統組分含量的選擇依據等。應通過不同製劑處方對抗原-佐劑/遞呈系統相互作用（如吸附率、包封率、包封粒徑等）、動物藥效學研究（免疫原性、保護力研究）、毒理研究、生產工藝可控性等方面的影響篩選和確定初步的製劑處方。

對於國內外製劑中尚未使用過的全新輔料，應進行關聯申報。

提供初步的研究資料（包括研究方法、研究結果和研究結論）以說明製劑工藝關鍵步驟確定的合理性以及工藝參數控制範圍的合理性，包括主要工藝參數研究資料，生產工藝參數對產品質量屬性的影響等研究資料。

如果產品使用了佐劑，應按照原液申報格式提供原材料、生產、特性鑑定、質量控制和穩定性的研究資料。

（五）質量研究

提供常規放行檢驗分析和採用先進的分析技術進行的質量研究和特性分析研究數據。特性分析通常包括結構特徵、純度、雜質分析（工藝相關雜質及產品相關雜質）、體內外效力、免疫學特性等研究。除常規放行檢驗項目外，不同類別疫苗質量研究和特性分析應考慮開展以下研究，並鼓勵對影響疫苗效力或安全性的其他結構特徵（如，空殼病毒）開展研究。

需對代表性批次進行與研究階段相適應的、較為全面的質量研究和特性分析研究。

在研發早期，應對樣品進行初步結構確證，提交研究數據，完整的結構確證數據可在申報新藥上市時提交。疫苗的生物效價研究是反應工藝性能和產品質量的綜合指標，建議儘早開展相關研究。

1.結構確證和理化性質

1.1 滅活疫苗

提供病毒顆粒大小、純度（電泳、不同原理色譜純度等）、保護性抗原含量、主要蛋白構成及抗原譜分析和完整性等必要的研究資料。

1.2 基因工程重組疫苗

除參照重組治療用生物製品要求提供適用的相應資料外，對於形成病毒樣顆粒的疫苗，還應提供病毒樣顆粒關鍵結構研究的相關資料。如果是純化的抗原肽或具有保護性特點的表位肽，提供必要的正確性鑑定研究結果。

1.3 病毒載體類疫苗

應對病毒載體類疫苗純度、序列活性、生物效價、感染性/轉導效率、毒力、複製能力、表達目的抗原的正確性等特性進行分析。

1.4 DNA疫苗

應對核酸序列（包括影響疫苗穩定性、轉錄、翻譯表達效率的關鍵元件）、長度、純度（超螺旋缺刻、生產過程及貯存期間易出現變化的結構)、生物效價、感染性/轉導/轉錄效率等特性進行分析。

如涉及佐劑或新型抗原遞呈系統，應結合其與抗原相互作用的結構或特性開展必要的質量研究，理化結構特性如佐劑等電點、粒徑及其分布、與抗原的吸附率等；脂質體包封率、粒徑等；生物學活性如佐劑或新的抗原遞呈系統對抗原的呈遞效果、降低佐劑或抗原毒性和/或增強抗原免疫反應的相關研究等。

2.雜質

生產工藝、貯存、和/或用於保存原液的密封容器中產生的、和/或穩定性研究批次中發現的潛在雜質，包括工藝相關雜質和疫苗的降解雜質。對於早期臨床試驗申請，可根據來源、風險及殘留量的安全性水平等，列出潛在的雜質及當前擬定的質量標準（建議結合毒理試驗結果、文獻資料、既往積累的認知信息等綜合考慮）。對於開發後期臨床試驗，除了早期臨床試驗申請提供的信息之外，還需進一步進行雜質的分離、鑑別、對生物活性影響的分析。考慮其在生產和貯存期間是否顯著增加及其與疫苗有效性的相關性，確定是否納入過程控制或放行標準；對於需納入質控體系的項目應隨研究的逐步推進加強標準要求，如果通過工藝驗證可有效清除，可結合工藝進行控制。

對於藥典中的檢測，必須符合藥典的標準（如，宿主細胞蛋白殘留、宿主細胞DNA殘留、牛血清殘留等）。

3.疫苗的生物效價

體內效力試驗：首選的方法為中和抗體檢測方法（如，小鼠ED50法）。應選擇適宜的實驗動物品系，建立檢測動物血清中和抗體或總抗體的方法，包括中和試驗毒株、包被抗原、參比品的研究等。如有必要和可能，鼓勵建立抗體性質的評價方法，如亞型測定、針對抗原中和位點的分析等。

體外效價檢測：一般是對疫苗抗原含量的檢測，需建立疫苗抗原含量的檢測方法，包括製備檢測用參比品等，並進行方法學驗證。

動物保護性試驗：系最理想的臨床前有效性評價及質量控制手段之一，可結合藥效學研究開展。

由於對病原體認知有限及不同類型疫苗免疫機制不盡相同，鼓勵對細胞免疫水平的生物學活性開展相關研究。

質量標準中需納入針對新冠病毒的體內效力指標。

（六）質量標準研究

以列表形式提供質量標準，包括檢查項目、檢查方法、限度標準。

提供質量標準擬定依據及擬定過程（包括是否符合中國或者國際通用的有關技術指導原則、各國現行版藥典的要求等），說明各項目設定的考慮，總結分析各檢查方法選擇以及限度確定的依據。根據臨床前藥效/毒理研究批次檢定結果、初步的生產工藝知識、穩定性研究等數據分析標準限度範圍擬定的合理性。

申報臨床時提供的方法學驗證資料應能初步證實檢測方法的適用性，對重要指標或關鍵質量屬性（如保護效力、抗原量、免疫原性、滅活試驗等）的檢測方法，應提供與研發階段的控制及重要性相符或適用的驗證資料；上市階段應按照相關指導原則提供全面的方法學驗證資料。

應提供建立的參考品或對照品來源、製備、檢定結果、標定過程及穩定性研究（定期復檢）等方面的初步研究資料。

（七）臨床試驗申請用樣品的製造檢定記錄

提供確定用於臨床試驗的工藝、規模及生產線生產的樣品的製造和檢定記錄。儘可能包括詳細的製備控制技術條件和參數，便於溯源、事後分析改進、充實、完善相應的控制要求。

原則上，申報臨床試驗應提供能代表臨床樣品工藝的三批產品的製造和檢定記錄，且批量需滿足臨床試驗需求。應急情況下若考慮減少批次，需提供充分的支持依據，如已有早期數據或平台先驗工藝經驗支持的、關鍵參數控制基本明確、過程監測數據較為充分、藥學可控度高等；並在開展早期臨床研究的同時繼續按照常規註冊要求進行多批次生產以確認工藝的穩健性和可控程度。

（八）初步穩定性試驗

生物製品穩定性研究與評價應當遵循生物製品穩定性研究的有關指導原則開展研究。臨床申報階段應提供能夠支持臨床試驗開展的穩定性研究數據。應提供關鍵項目的代表性圖譜。

建議將新冠疫苗的體內效力指標作為關鍵指標納入穩定性研究的考察指標，尤其針對質量特性表征存在局限性的產品。

（九）直接接觸製品的包裝材料和容器的來源、選擇依據及質量標準等研究

如涉及特殊給藥裝置，如電穿孔裝置、鼻噴裝置、無針注射器等，需提交相關研究資料或其他適用的支持資料。

如果有可替代或支持性的其他研究資料（如採用與已上市疫苗同樣的包材、輔料、處方等），應提交說明。

（十）外源因子安全性評價

可參考《中國藥典》通則《生物製品病毒安全性控制》（徵求意見稿）、相關各論及ICH Q5A等指南要求進行外源因子風險系統分析。傳統疫苗參照疫苗相關要求；重組疫苗可參照重組治療性生物製品相關要求，需提供非目標病毒（如特定細胞的外源因子）的滅活清除驗證研究資料及目標病毒滅活驗證研究資料；並需考慮按照預防用疫苗的常規要求建立對照細胞、收穫液外源因子檢測等過程控制。

鑒於新冠病毒的強感染和強傳播特性，以滅活疫苗為例，應從以下幾個方面保證產品外源因子的安全性：

（1）明確、規範、可溯源的毒種分離和純化過程；

（2）明確、規範、可溯源的細胞基質；

（3）對毒種種子批及細胞基質全面的外源因子檢定；

（4）對主要原材料可能引入的外源因子風險進行評估和防範；

（5）充分的滅活生產工藝研究（滅活劑種類、濃度的選擇，滅活工藝關鍵工藝參數的建立和控制）和滅活效果的驗證；

（6）對收穫液、滅活產物的全面檢定。

（十一）臨床期間的變更

藥品在研發階段、尤其是研發早期，藥學變更往往是不可避免的。鼓勵採用工藝代表性批次開展臨床前藥理毒理研究及臨床試驗研究。建議在Ⅰ/Ⅱ期臨床階段應該建立與產品安全相關的過程控制（包括工藝參數和可接受標準）及關鍵步驟的可接受標準；建議建立儘可能多的過程控制指標以積累產品知識和工藝知識，以對可能存在的工藝放大中可能出現的問題及其可比性研究奠定基礎，待積累並驗證充分後再考慮減少控制指標。在Ⅲ期臨床前採用與未來商業化生產規模相當的工藝和標準。

臨床期間可能伴隨生產規模放大、工藝最佳化等持續變更，應開展充分的可比性研究，評估變更對產品質量的潛在影響。需提前進行可比性研究的設計，對取樣批次、步驟、需要開展的檢測予以提前布局，尤其需關注各個研發階段的代表性留樣問題。此外，抗原含量、動物效力等關鍵指標標準品的全面研究有利於保證產品質量及標準品的可溯源性。如質量可比性分析研究不足以證實變更未對產品產生不利影響時，可能需要補充非臨床、甚至臨床研究數據，如免疫原性比較和必要的安全性比較等。鑒於疫苗的複雜性及目前的有限認知，對於臨床期間的重大變更，建議開展變更前後體液免疫、細胞免疫等全面的效力研究的比較分析。

非臨床研究

根據預防用疫苗相關非臨床研究技術指導原則，同時考慮當前疫情的緊急狀態，非臨床研究的技術考慮如下：

（一）受試物

臨床前研究用樣品應能代表臨床試驗樣品。原則上應在基本生產工藝流程、主要工藝參數及製劑處方初步確定後進行藥效學和毒理學研究，對可能影響疫苗質量屬性的關鍵工藝應儘量不做變更。應明確並提供藥效毒理研究批次與申報臨床樣品的藥學差異（如，規模、生產工藝參數、製劑處方等），並考慮和提供相應的考察指標證明產品質量的一致性。

（二）藥效學研究

藥效學研究主要包括疫苗的作用機制、免疫原性和保護力、免疫程式和接種途徑與效果的關係等。應建立適當的試驗方法評價疫苗的免疫原性或生物效價。建議進行新冠病毒的攻擊試驗評價疫苗的保護效果；建立劑量與生物效價的關係，在藥效學試驗中探索免疫程式和接種途徑，為臨床試驗方案提供參考。

開展臨床試驗前，需要有疫苗的免疫原性、體內保護力等藥效學研究數據。

（三）毒理研究

毒理學方面主要考察接種部位和全身的病理反應和機體對疫苗的非預期免疫應答反應及其持續時間。

（1）應選擇免疫系統與人體相近的相關動物種屬，免疫後產生與人體相同或相近的免疫反應。申請IND時需有在相關動物種屬上進行的支持臨床擬給藥周期的重複給藥毒性試驗的完整數據。對於已有國外完整規範I期臨床試驗數據的疫苗，完整的重複給藥毒性試驗數據可在中國進行I期臨床試驗期間提供。

（2）如果有合理、科學的試驗設計，安全藥理學、免疫毒性、局部刺激性可結合重複給藥毒性試驗進行考察。

（3）新冠疫苗有廣泛的使用人群，應在臨床試驗中嚴格控制生殖毒性風險，並階段性地完成生殖毒性試驗。

（4）根據不同疫苗特點，如重組DNA接種到人體以後，可能誘發機體產生抗核酸抗體，如果整合到人體基因，可能造成人體基因斷裂或重排而誘發染色體不穩定，可能產生遺傳毒性或致瘤反應。如果重組DNA分布於大部分組織或器官，且有足夠的證據證明發生整合作用，或者該類製品將長期用於控制或預防非致命性疾病時，應考慮遺傳毒性和致瘤性研究。

對於平台技術研製的疫苗，若毒性來自共性安全性擔憂，可以考慮參考已有上市品種，但應該關注差異性，需經充分評估；若安全性擔憂來自不同抗原，Ｉ期臨床試驗前需提供重複給藥毒性試驗數據。治療性疫苗研究數據作為預防性疫苗評價的參考價值尚不明確。

（5）生殖毒性、致瘤性試驗的實施安排和提交資料時間可參考ICH M3及S6等指導原則的相關建議。

（6）抗體介導的感染增強作用（antibody dependent enhancement，ADE）、疫苗增強性疾病（vaccine-enhanced disease，VED） 是新冠疫苗研發關注的重點。建議攻毒試驗及重複給藥毒理研究中觀察相關指標，結合疫苗誘導細胞免疫應答類型/程度，初步評價疫苗潛在的ADE、VED風險。在大規模臨床試驗前，建立動物模型進行ADE 和VED研究，以預測潛在的安全性風險。

（四）藥代動力學研究

疫苗通常不需要進行動物的藥代動力學研究。根據疫苗特點，必要時可在敏感動物模型上考察疫苗的生物分布，測定接種疫苗後的病毒血症及持續時間、排毒方式和途徑、對是否呈現體內複製及器官組織的感染進行研究。如DNA疫苗，應進行組織分布的研究。

（五）佐劑

若使用國內外均未使用的新佐劑，需提供作用原理、安全性及佐劑效應研究數據。

臨床研究

新冠疫苗作為創新型疫苗，臨床研發應體現階段性、漸進性等特點。應針對目前境內外COVID-19疫情防控形勢的變化，隨著對新冠病毒病原學認知的深入、COVID-19疾病診斷標準的更新、疾病流行病學特徵和臨床試驗實施環境的改變，綜合考慮制定科學可行的臨床研發計畫和試驗方案。預防用疫苗的臨床研究除應遵守臨床試驗相關法規、疫苗臨床試驗質量管理規範和疫苗臨床試驗通用指導原則外，還應結合疫苗的藥學工藝特徵和臨床前評價結果綜合考慮。

（一）臨床試驗設計

1.早期臨床試驗（Ⅰ～Ⅱ期）

早期臨床試驗的研究重點是考察疫苗的安全性和耐受性，同時儘可能獲得免疫學指標並探索免疫程式和劑量。

1.1 受試人群

在疫苗的首次人體試驗中，建議首選健康易感成年人群。在疫苗安全性未知的情況下，原則上不推薦選擇高風險人群作為受試者。可基於流行病學特徵和臨床研發需求制定合理的入選和排除標準。除一般入選排除標準外，建議關注受試者疫區生活史、密切接觸史、疫苗接種史、基線感染狀態和抗體水平等可能的影響因素。

由於全人群對於新冠病毒普遍易感，建議整體研發計畫中分階段考慮老年人、青少年、兒童等群體的臨床試驗。

1.2 對照設定

為了充分評價疫苗初次用於人體的安全性，建議在劑量遞增試驗中設立組內安慰劑對照。

Ⅱ期臨床試驗中，也應設立對照組，以探索免疫劑量和免疫程式。建議採用隨機化的方式對受試者進行分組，並儘量維持試驗現場的盲態。

基於各類新冠疫苗的特性和臨床試驗的目的，在充分考慮符合倫理的情況下，可選擇設定安慰劑對照、陰性對照、佐劑/新輔料/載體系統對照等。

1.3 初步安全性評價

為保證受試者的安全，試驗疫苗應按照由低劑量到高劑量的順序進行接種。基於不同疫苗的特性，確定合理的受試者入組速度（必要時採用“哨兵監測”的方式）、劑量組間時間間隔、安全性指標的主動觀察和隨訪時間。

按照一般原則，接種大部分滅活和重組疫苗的主動監測時間不少於7天，減毒活疫苗不少於14天。由於目前無法排除新冠疫苗發生非預期不良反應的可能性，尤其核酸類疫苗還可能存在潛在的致瘤性和遺傳毒性等生物安全性風險，因此建議新冠疫苗的安全性隨訪監測期至少持續至全程免後12個月。

應根據疫苗自身特性、非臨床研究結果提示的安全性風險和受試人群特點，以及同類/相近產品臨床試驗或上市後監測的安全性風險信息，確定早期臨床試驗的徵集性觀察指標，包括常規指標和特異性指標。常規安全性觀察指標及分級標準可參考《預防用疫苗臨床試驗不良事件分級標準指導原則（2019）》，如接種部位不良事件、全身不良事件、臨床實驗室檢查指標等。

新冠疫苗作為創新型疫苗，除常規觀察指標外，還應關注疫苗生產工藝相關以及免疫病理反應相關的特異性指標。

（1）與疫苗生產工藝相關的指標：如新佐劑/新輔料、載體等相關的安全性觀察指標

任何疫苗若添加鋁佐劑，應按相關指導原則進行研究；如引入國內外均未使用的新佐劑，應充分評價新佐劑的安全性風險；病毒載體類新冠疫苗還應關注載體病毒對人體的影響，同時考慮受試者體內預存抗體、是否再複製等；核酸類新冠疫苗應關注脂質體遞送系統對人體安全性的影響,參考非臨床研究的體內分布研究數據確定臨床特異性的安全性觀察指標。

（2）與免疫病理反應相關的指標：應設定與ADE/VED發生機制相關的體液免疫和/或細胞免疫等檢測指標

建議臨床試驗設計中儘可能細化和設定體液免疫（如抗體亞型、亞類、親和力等）以及細胞免疫（特異性T細胞及相關的細胞因子）功能評價指標等，以便深入理解ADE/VED的發生機制。

1.4初步免疫原性探索

（1）在安全性評價的同時，建議及早關注受試者的免疫原性指標評價，適時開展免疫劑量和免疫程式的探索，並關注不同目標人群由於生理/病理狀態不同而造成的免疫應答差異。

（2）建議在開展非臨床研究和臨床用樣品檢驗檢定期間，基於疫苗特點儘早建立免疫原性檢測方法，包括功能性抗體（例如活病毒中和抗體或假病毒中和抗體）的檢測方法，併合理區分新冠病毒抗原、載體/佐劑組分以及其它冠狀病毒的影響；同時建議自行建立抗體內控品用於方法學質控。

若採用假病毒中和法測定抗體滴度，應有與傳統方法或動物攻毒試驗的比較驗證結果，確立兩者之間關聯的可靠性；並在後續確證性臨床試驗中進一步驗證。同時關注早期試驗中疫苗免疫血清分別採用假病毒中和試驗與活病毒中和試驗檢測結果的相關性。

對於體液免疫應答的評價，除進行符合國際標準的功能性抗體的檢測外，必要時應對免疫球蛋白的亞類進行研究；可根據需求開展抗體的其他特性（如親和力）評估。對於細胞免疫功能評價, 建議檢測抗原特異性T細胞反應及相關的細胞因子等，特別是採用新佐劑/新輔料或載體系統的疫苗；對採用的檢測方法學及其合理性，均應在申請註冊時闡明。

（3）建議儘可能開展疫情流行期間不同人群的抗體基線流行病學研究，並對以上免疫原性檢測的方法進行驗證。

（4）建議在早期臨床試驗設計時一併考慮對免疫（保護）持久性進行探索。

2.關鍵性註冊臨床試驗（Ⅲ期）

在早期臨床試驗初步獲得疫苗的安全性和免疫原性數據後，建議儘快開展擴大目標人群的關鍵性臨床試驗。Ⅲ期臨床試驗的目的是評價候選疫苗的有效性和安全性，包括疫苗保護效力評價、免疫原性指標與保護的相關性探索以及擴大人群的安全性評價，長期隨訪可在整個研究人群或某個相關亞人群中進行。

臨床試驗開始前，應進行全面而充分的COVID-19流行病學調研，以獲得疾病的流行時間/季節、高發地區、感染/罹患人群特徵（包括人群感染狀態和基線抗體水平）等信息，以便為臨床試驗選擇合理的開展時機、試驗現場以及受試人群等。

疫苗研發企業也可以通過加入世衛組織團結臨床試驗，或在其他國家申請開展臨床試驗等方式，獲得境外人群的保護效力數據。

2.1 受試人群的選擇

關鍵性臨床試驗應根據COVID-19疫情的變化，基於臨床需求選擇合理的目標人群。鑒於目前數據顯示重型/危重型患者老年人構成比例較高，應考慮納入老年人群受試者，並進行合理的年齡分層。

2.2 試驗現場的選擇

建議根據目前全球COVID-19疫情流行情況，結合病毒的毒力和傳播力變化，選擇合理可行的試驗現場。開展關鍵性臨床試驗前，應充分了解試驗現場的人口學特徵、疾病流行病學特徵等。

2.3 保護效力評價

進行保護效力評價時，首先應根據試驗設計建立合理的統計學假設並設定評價標準和統計學界值，明確納入保護效力分析的有效病例的定義。樣本量大小主要由受試人群的發病率以及疫苗的預期效力水平決定，同時應兼顧安全性評價的需求。在倫理許可的範圍內，設定合理的對照，並注意維持盲態，以充分評價試驗疫苗的保護效力。

應根據擬定適應症在方案中制定明確的臨床終點指標。臨床終點基於疫苗的特點和臨床研究目的，可以選擇預防感染、預防發病以及預防重症疾病或死亡，但須闡明確定主要臨床終點的依據。應採用國際公認的確診病例的定義和診斷標準。國內臨床試驗若以新冠肺炎作為臨床終點指標，病例定義建議參考最新版《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，關注確診病例病原學診斷和嚴重程度。保護效力分析時，可考慮對不同年齡人群、疾病嚴重程度進行分層分析。方案中應制定嚴格的病原學樣本採樣方法及流程。採用公認且經過驗證的檢測方法進行病原學檢測。建議設立終點判定委員會，明確相關檢測結果的判定方法和流程。

建議設計探索免疫原性指標與保護的相關性，同時開展保護（免疫）持久性研究。

2.4 擴大人群的安全性評價

除常規安全性評價外，建議特別關注重型、危重型病例以及其他SAE的發生情況，結合保護效力分析結果以及體液免疫和/或細胞免疫等檢測指標，在大規模人群中進一步分析ADE/VED發生的風險。同時，繼續關注新佐劑/新輔料或載體系統的長期安全性風險。

應結合疫苗的保護效力結果和臨床試驗中出現的不良反應（包括潛在的安全性風險），進行風險與獲益的評估。

（二）風險與質量控制

1.倫理和知情考慮

開展疫苗臨床試驗，應當取得受試者的書面知情同意。研究者應根據受試者年齡、試驗階段制定不同版本的知情同意書，向受試者真實描述參加臨床試驗的風險與獲益，以及出現嚴重安全性問題後將會接受的救治或補償措施。建議研究者匯總既往相關研究或文獻報導的安全性信息，同時結合新冠疫苗臨床前安全性評價的結果，在知情同意書中恰當描述接種試驗疫苗可能發生的預期或非預期不良反應，包括可能發生ADE/VED的風險。

2.試驗質量控制

試驗現場需遵照當地衛生主管部門相關規定，制定在緊急公共衛生狀況下的臨床試驗管理和應對措施，儘量保證臨床試驗數據質量。

3.試驗風險控制

疫苗臨床試驗申辦方應當建立臨床試驗安全監測與評價制度，並根據風險程度採取有效措施，保護受試者合法權益。應基於所研發疫苗的特點，針對與生產工藝相關以及與免疫病理反應相關的可能存在的安全性風險，制定切實可行的控制措施，包括對已知風險、潛在風險的風險來源、風險信號識別、風險控制等進行詳細說明，以保障受試者安全。

為最大程度減少安全性風險，應自早期試驗開始即建立數據和安全監查委員會（Data And Safety Monitoring Board，DSMB）或數據監查委員會（Data monitoring committee, DMC）在臨床試驗中既要關注疫苗通常可以早期識別與檢測並可及時實施干預措施的安全性風險，還需關注長期生物安全性風險。

由於目前對新冠病毒認知有限，為保護受試者的安全和避免可能出現的感染傳播，必要時應在早期臨床研究期間對受試者進行適宜的隔離保護。

4.疫情狀態下的特殊考慮

目前COVID-19全球大流行，臨床試驗可能面臨現場研究人員或試驗受試者被感染、出於疫情防控需要的現場關閉、旅行限制、甚至試驗產品供應鏈中斷等挑戰，導致試驗無法按照既定程式順利開展。申辦方在進行方案設計時，除考慮由接種疫苗引起的受試者安全性風險外，還應充分考慮由於各種疫情防控措施對疫苗有效性評價結果的影響，在倫理許可的範圍內對可能影響試驗結果的因素進行控制。

參考指導原則

新冠疫苗研發除參照本技術指導原則的建議外，還可參考已發布的指導原則和技術規範等相關技術要求開展研究工作，注意參考使用時需兼顧科學認知的動態更新。具體如下：

預防用以病毒為載體的活疫苗製劑的技術指導原則（2003）

預防用DNA疫苗臨床前研究技術指導原則（2003）

人用重組DNA製品質量控制技術指導原則（2003）

多肽疫苗生產及質控技術指導原則（2005）

人基因治療研究和製劑質量控制技術指導原則（2003）

疫苗生產用細胞基質研究審評一般原則（2008）

預防用含鋁佐劑疫苗技術指導原則（2019）

預防用疫苗臨床前研究技術指導原則（2010）

預防用生物製品臨床前安全性評價技術審評一般原則（2008）

疫苗臨床試驗技術指導原則（2004）

預防用疫苗臨床試驗不良反應分級標準指導原則(2019)

藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南（試行）(2011)