新型中心體蛋白LisH1在細胞遷移中的作用及分子機制

《新型中心體蛋白LisH1在細胞遷移中的作用及分子機制》是依託浙江大學，由周天華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：新型中心體蛋白LisH1在細胞遷移中的作用及分子機制
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：周天華
• 項目類別：面上項目

項目摘要

細胞遷移是細胞運動的基本形式之一，在動物的胚胎髮生、創傷癒合、機體免疫等生理過程以及炎症反應、癌症轉移等病理過程中均有重要作用。細胞體前移（尤其細胞核前移）是細胞遷移的關鍵步驟之一，涉及到細胞核與中心體之間的耦聯，其分子調控機理至今仍知之甚少。目前有證據顯示細胞質動力蛋白Dynein及其調控因子LIS1可能參與其中。在前期工作中，我們在哺乳類動物中克隆了一個含有LIS1同源結構域的未知基因，並命名為LisH1（Lis1 Homology 1）。初步結果提示其蛋白產物主要定位在中心體上，與細胞核/中心體間的耦聯密切有關，並可能參與細胞遷移的調節。本項目擬通過生物信息學、分子細胞生物學和現代成像等技術，系統研究LisH1在細胞遷移（尤其細胞核前移）過程中的作用，並闡明其可能的分子機制。本研究的開展將有助於進一步了解細胞遷移的分子調節機理，為與細胞運動異常相關的疾病提供新的潛在治療靶點。

結題摘要

LIS1是細胞質動力蛋白Dynein的重要調控因子，其在細胞增殖、遷移及存活等生命過程中扮演了關鍵的角色。我們發現了一個含有LIS1氨基端保守結構域 LisH（Lis Homology）的蛋白LisH1（又名FOR20），並對它的細胞生物學功能進行了系統的研究。下調LisH1不僅會導致細胞形態的明顯異常，而且還抑制了細胞的遷移能力。細胞骨架在細胞形態的維持和細胞遷移的進行都發揮了重要的作用，因此，我們集中研究LisH1對細胞骨架的影響。我們的結果顯示，LisH1下調可誘導微管趨向於穩定聚集的狀態。微管的解聚和重生成實驗都表明，下調LisH1不僅會顯著延長微管解聚藥物Nocodazole解聚微管所需的時間，而且也加快了游離微管重新聚集的速率。進一步的免疫螢光數據也提示，LisH1在微管的負端靠近中心體的區域與微管存在共定位。有意思的是，斑馬魚體內數據也證實了LisH1的下調可以顯著抑制炎症誘導的巨噬細胞的遷移。這些數據提示，LisH1可能通過促進微管解聚而參與細胞遷移調控。有關此部分的研究論文正在整理中。此外，我們的研究還發現，LisH1的下調會導致細胞周期S期的異常，並引起Plk1在中心體上定位的缺失。進一步研究發現Plk1在中心體上的定位對於細胞周期S期的順利進行十分重要，令人意外的是，Plk1的這一作用不依賴於它的激酶活性和polo-box結構域，而依賴於其自身結構的完整性。在LisH1下調的細胞中，外源表達可強行定位於中心體的Plk1可以有效地挽救LisH1下調引起的S期異常。這些結果顯示中心體蛋白LisH1可通過介導Plk1定位於中心體，進而保證DNA複製的正常進行，提示在中心體上可能存在一個細胞周期S期的檢查點，以保證細胞核內DNA複製和中心體複製能同步進行。這部分工作已發表在《Cell Research》，並被該雜誌配發專題評述文章（Research Highlight）。