《新信號通路NF-κB-E2A-BIK在經典型霍奇金淋巴瘤中的作用機制。》是依託華中科技大學，由關邯峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：新信號通路NF-κB-E2A-BIK在經典型霍奇金淋巴瘤中的作用機制。
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：關邯峰
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
NF-κB持續活化在經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）腫瘤細胞－HRS細胞凋亡逃逸和增殖中發揮核心作用；而ID2和ABF1對E2A轉錄活性的抑制是HRS細胞喪失B細胞表型的重要原因。申請人前期發現，NF-κB維持ID2和ABF1在cHL中的高表達；相對於正常B細胞和其他種類淋巴瘤，促凋亡基因BIK在cHL中表達最低或缺失；E2A過表達激活BIK表達、促進cHL細胞凋亡。申請人提出假說：潛在通路NF-κB-E2A對HRS細胞生存和特殊表型有重要貢獻。本課題擬在前期工作的基礎上，利用細胞系深入機制研究，闡明NF-κB對E2A活性的影響；E2A在cHL中的抑癌作用及對BIK的調控、BIK的表觀遺傳調控；並結合臨床標本，探討E2A和BIK表達水平對cHL疾病的發展、轉歸的潛在預測作用。本課題研究結果不僅有助於從分子水平揭示cHL發病機理，而且可為cHL個性化治療提供參考，為分子靶向治療提供新的靶點。
結題摘要
以往研究證明，NF-κB持續活化在經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）腫瘤細胞－HRS細胞凋亡逃逸和增殖中發揮核心作用；而ID2和ABF1對E2A轉錄活性的抑制是HRS細胞喪失B細胞表型的重要原因。本課題通過研究證明，NF-κB維持ID2和ABF1在cHL中的高表達，抑制NF-κB後ID2和ABF1表達下降；同時，在Burkitt lymphoma (BL)中，NF-κB也控制了ID2的表達；相對於正常B細胞各個亞型和其他種類B細胞淋巴瘤，促凋亡基因BIK在HRS細胞中表達最低或缺失；E2A過表達激活BIK轉錄、促進cHL細胞凋亡及周期阻滯；在正常B細胞各個亞型和其他種類B細胞淋巴瘤中，E2A和BIK在mRNA表達水平上呈正相關。綜上所述，本課題結果提示：1、NF-κB信號通路的持續性活化參與了HRS細胞中E2A活性的抑制，從而對HRS失去B細胞表型有著一定的作用；2、以往研究證明E2A活性受抑是HRS細胞特殊表型的重要機制之一，本課題證明E2A能激活BIK表達，促進HRS細胞凋亡及周期阻滯，因此E2A在cHL中扮演了抑癌基因的角色。E2A-BIK信號通路的抑制在HRS細胞凋亡逃逸和增殖中發揮重要作用。 另外，在BL中，我們發現去甲基化藥物地西他濱（decitabine，5-aza-dC）可以激活NF-κB的活性，促進ID2、FAS的轉錄，抑制轉位的癌基因MYC表達，從而抑制BL淋巴瘤細胞增殖。我們通過一系列實驗證明，ID2和FAS的表達上調，與地西他濱激活NF-κB活性有關。而MYC癌基因的表達受抑制，很可能與ID2的高表達有關。可見，DNA甲基化對B細胞表型（包括E2A高活性，ID2低活性）的維持至關重要，而B細胞表型對轉位癌基因表達必不可少。因此，DNA甲基化在B細胞淋巴瘤轉位癌基因表達中的重要作用
