《轉錄因子FOXO1在經典霍奇金淋巴瘤中的抑癌機制》是依託華中科技大學，由謝琳卡擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：轉錄因子FOXO1在經典霍奇金淋巴瘤中的抑癌機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：謝琳卡
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
缺乏BCR信號導致成熟B淋巴細胞和絕大多數非霍奇金淋巴瘤（NHL）發生凋亡。激活PI3K通路或敲除其下游基因FOXO1可代替BCR信號，使細胞免於凋亡。FOXO1調控B細胞特異基因的表達，促進B細胞的分化。申請人前期發現，相比正常B細胞和NHL，FOXO1在缺乏BCR信號的經典霍奇金淋巴瘤（cHL）中表達最低；其低表達與染色體位點缺失、PI3K和ERK的高活性、microRNA高表達有關；導入FOXO1後，cHL細胞生長減緩並發生凋亡；Microarray揭示了FOXO1的靶基因，包括與cHL淋巴瘤細胞存活和特殊表型有關的CD30、BLIMP1等。本課題擬在前期工作的基礎上，利用細胞系深入機制研究，闡明FOXO1的抑癌機制，及其對PI3K和NF-κB活性的影響、和對CD30、BLIMP1的調控機制。本課題研究結果不僅有助於從分子水平揭示cHL發病機理，而且可為cHL個性化治療提供參考。
結題摘要
以往的研究表明，缺乏BCR信號導致成熟B淋巴細胞和絕大多數非霍奇金淋巴瘤（NHL）發生凋亡。激活PI3K通路或敲除其下游基因FOXO1可代替BCR信號，使細胞免於凋亡。FOXO1調控B細胞特異基因的表達，促進B細胞的分化。本課題通過研究證明，相比正常B細胞和NHL，FOXO1在缺乏BCR信號的經典霍奇金淋巴瘤（cHL）中表達最低；其低表達與染色體位點缺失、PI3K和ERK的高活性、microRNA高表達有關；導入FOXO1後，cHL細胞生長減緩並發生凋亡；Microarray揭示了FOXO1的靶基因，包括與cHL淋巴瘤細胞存活和特殊表型有關的CD30、BLIMP1等。本課題結果提示：（1）cHL細胞中，FOXO1參與了經典靶基因的調控，如THFSF8、MYC、BCL6等。（2）本課題證明E2A在cHL起到抑癌基因的作用。E2A能激活BIK表達，從而抑制cHL細胞生長。且E2A也參與經典靶基因調控，如NOTCH1、CDKN1A等。 此外，我們研究了與cHL及其類似的PMBL。我們發現FOXO1在PMBL表達低下，過表達FOXO1，MedB-1（PMBL細胞系）生長受抑，發生細胞周期阻滯，並誘導凋亡。亦為抑癌基因作用。且這一作用於MYC、JAK2相互調控相關。
