拉替拉韋鉀片，利用抑制整合酶的功能來達到治療愛滋病的目的。
基本介紹
- 中文名：拉替拉韋鉀片
- 外文名：Raltegravir Potassium Tablets
- 主要成分：拉替拉韋鉀
- 執行標準：進口藥品註冊標準 JX20120181
主要成分,性狀,適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,藥物相互作用,藥理毒理,藥代動力學,臨床數據研究,
主要成分
本品主要成份為拉替拉韋鉀。
化學名稱：N-[（4-氟苯基）甲基]-1，6-二氫-5-羥基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[（5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基）羰基] 氨基]乙烷基]-6-氧代-4-嘧啶甲醯胺一鉀鹽。
化學結構式：
【分子式】C20H20FKN6O5
【分子量】482.51
性狀
本品為灰色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
適應症
本品適用於與其它抗反轉錄病毒藥物聯合使用，用於治療人類免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染。
本品適應症的確立是基於對三個雙盲臨床對照研究48周時的血漿HIV-1 RNA水平進行的分析。這些研究中的兩個是在接受過三種抗反轉錄病毒抑制劑治療（非核苷類反轉錄酶抑制劑、核苷類反轉錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑）並有疾病臨床進展的成年患者中進行的，另一個是在既往未治療的患者中進行的。
本品與其他活性藥物聯合使用時產生治療應答的可能性更大。（見臨床試驗）
在兒童患者中尚無本品的安全性和有效性數據。
用法用量
用於治療HIV-1感染者時，口服本品 400mg，每日兩次，餐前或餐後服用均可。本品應與其他抗反轉錄病毒藥物聯合使用。
不良反應
成人
曾接受過治療的患者出現的不良事件
對於曾接受過治療的患者，本品的安全性評價是基於來自隨機臨床試驗中安全性數據的匯總分析，臨床試驗P018和P019 報告了462名患者服用本品推薦劑量400 mg，每日兩次合併最佳化背景療法 (OBT)治療，與對照組237名接受安慰劑合併OBT聯合治療的患者進行比較。在雙盲治療期內，服用本品 400 mg，每日二次組的總隨訪期為1051病人年，而服用安慰劑組為322病人年。
在臨床實驗P018和P019的匯總顯示： 服用本品 400 mg，每日兩次+ OBT組患者（平均隨訪118.7周）和服用安慰劑 + OBT對照組（平均隨訪71.0周）患者，不考慮不良事件嚴重程度或因果關係，最常出現的（任一組中>10%）臨床不良事件及其發生率分別為：腹瀉26.6%和24.9%、噁心13.6%和16.0%、頭痛12.1%和13.5%、鼻咽炎14.3% 和 8.9%、疲勞12.1%和5.9%、上呼吸道感染15.8%和10.1%、支氣管炎12.1%和6.8%、發熱9.7%和13.9%、嘔吐8.9% 和11.0%。該匯總分析顯示，本品 + OBT治療組因不良事件中止治療的患者（臨床和實驗室）比例為4.5%，安慰劑 + OBT組為5.5%。
與藥物相關的不良事件
下表所示的臨床不良事件是研究者認為嚴重程度呈中至重度，且與本品或安慰劑單用或本品或安慰劑合用OBT相關：
表1列出了兩個治療組中的≥2%的曾接受過治療的成人患者出現的與藥物相關的中至重度臨床不良事件。
| 表1：具有藥物相關*的中至重度不良事件的患者百分比 –在曾接受過治療的成人患者中的發生率≥2%者** | ||
|---|---|---|
系統器官分類，首選術語，% | 隨機研究P018和P019 | |
本品400mg每日二次 + OBT N =462 | 安慰劑 + OBT N = 237 | |
平均隨訪 （周） 118.7 | 平均隨訪 （周） 71.0 | |
胃腸道疾病 | ||
腹瀉 | 1.5% | 2.1% |
神經系統疾病 | ||
頭痛 | 2.2% | 0.4% |
* 包括至少可能、很可能或非常可能與藥物相關的不良事件 **N=各治療組的患者總數 | ||
本品 + OBT治療組曾接受過治療的患者（n=462），按照系統器官分類，發生率不到2%的與藥物相關的臨床中至重度臨床不良事件如下：
[常見（≥1/100，<1/10），罕見（≥1/1，000，<1/100）]
心臟疾病
罕見：室性早搏
聽覺和迷路障礙
罕見：眩暈
眼部疾病
罕見：視力缺損
胃腸道疾病
常見：腹瀉，噁心
罕見：腹痛、腹脹、上腹痛、嘔吐、便秘、腹部不適、消化不良、胃腸脹氣、胃炎、胃食管返流病，口乾燥，噯氣
全身性不適和給藥部位異常
常見：衰弱、疲乏
罕見：發熱、寒戰、面部浮腫、外周性水腫
肝膽疾病
罕見：肝炎
免疫系統疾病
罕見：藥物過敏
感染和寄生蟲感染
罕見：單純皰疹，生殖器皰疹、胃腸炎
系統檢查結果異常
罕見：體重增加、體重減輕
代謝和營養障礙
罕見：糖尿病、脂代謝紊亂、食慾增加、食慾減退
肌肉骨骼與結締組織疾病
罕見：關節痛、肌肉痛、背痛、骨骼肌疼痛、骨質疏鬆症、多關節炎
神經系統疾病
罕見：頭暈、外周神經疾病、感覺異常、嗜睡、緊張性頭痛、震顫
精神疾病
罕見：抑鬱、失眠、焦慮
腎臟和泌尿系統疾病
罕見：腎炎、腎石病、夜尿症、腎衰、腎小管間質性腎炎（TIN）
生殖系統和乳腺疾病
罕見：男子女性型乳房
呼吸、胸腔和縱隔疾病
罕見：鼻衄
皮膚和皮下組織疾病
罕見：獲得性脂肪營養不良、皮疹、多汗症、痤瘡性皮炎、紅斑、脂肪肥大、盜汗、斑疹、斑丘疹、瘙痒疹、皮膚乾燥症、痒疹、皮下脂肪萎縮、瘙癢症
嚴重事件
臨床試驗報告了下列與藥物相關的臨床嚴重不良事件：胃炎、肝炎、腎衰、生殖器皰疹、意外用藥過量。
既往未接受治療患者的不良事件
基於在既往未接受治療患者中開展的、隨機、雙盲、活性對照試驗（試驗方案021）(STARTMRK)，對本品進行了如下安全性評估，在該試驗中，採用的為本品 400 mg每日兩次與固定劑量的恩曲他濱200 mg (+) 泰諾福韋245 mg的聯合治療(N=281)，並與依非韋倫 (EFV) 600 mg就寢時間給藥+恩曲他濱 (+) 泰諾福韋的聯合給藥(N=282)進行了比較。在雙盲治療中，本品 400 mg每日兩次+ 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋組患者的總隨訪時間為1104病人年，在依非韋侖 600 mg 就寢時間給藥+ 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋組，總隨訪時間為1036病人年。
根據 P 值（分別為0.325 和 <0.001），在接受本品患者組，發生的臨床不良事件患者百分比及發生藥物相關不良事件的患者百分比(%)均低於接受依非韋侖的患者組。在該試驗的本品 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋組，因不良事件而中止（臨床和實驗室）治療率為5.0%，在依非韋侖 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋組，因不良事件而中止治療率為10.0%。
在本品 400 mg 每日兩次給藥+ 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋的患者組及對照組依非韋侖 600 mg就寢時間給藥+ 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋的患者組中發生的所有嚴重程度並且無論因果關係如何的、最常報告的臨床不良事件（在任意一組中的發生率>10%）顯示在下面的表2中。
中樞神經系統(CNS)事件
在既往未接受治療患者中(P021)，根據具有1個或多箇中樞神經系統(CNS)症狀（描述見下面）的患者比例進行評估，本品 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋組的CNS不良事件顯著低於依非韋倫 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋組；在第8周、第48周和第96周，累積事件的p值分別為p <0.001、<0.001和<0.001。在第8周時，在接受本品的治療組，具有1件或多件CNS症狀的患者百分比為20.3%，在接受依非韋倫的治療組為52.1%；在第48周時，分別為26.3%和58.5%；在第96周時，分別為28.8%和60.6%。這些CNS不良事件包括：頭暈、失眠、注意力受損、嗜睡、抑鬱、夢魘、意識錯亂狀態、自殺觀念、神經系統異常、精神異常、夢異常、自殺企圖、急性精神病、譫妄、意識水平降低、幻覺、幻聽、成功自殺和重性抑鬱。
藥物相關不良事件
下面列出的臨床不良反應指的是：研究者認為與本品或依非韋倫單用有關，或與恩曲他濱 (+) 泰諾福韋的聯合治療有關的中、重度反應。
在表3中，報告的為任意治療組中的既往未接受治療患者中發生率≥2%的中、重度藥物相關臨床不良反應。
| 表3：具有中、重度藥物相關*不良事件（在任意一個治療組中的既往未接受治療患者中發生率≥2%的事件）的患者百分比 | ||
|---|---|---|
系統器官類別,首選術語 | 隨機試驗P021 | |
本品400mg b.i.d. + 恩曲他濱(+)泰諾福韋 N = 281 % | 依非韋倫600 mg q.h.s. + 恩曲他濱(+)泰諾福韋 N = 282 % | |
胃腸道異常 | ||
腹瀉 | 1.1 | 2.8 |
噁心 | 2.8 | 3.5 |
全身不適和給藥部位異常 | ||
乏力 | 1.8 | 2.8 |
神經系統異常 | ||
頭暈 | 1.8 | 6.4 |
頭痛 | 3.9 | 5.0 |
精神異常 | ||
失眠 | 3.6 | 3.9 |
皮膚和皮下組織異常 | ||
皮疹 | 0.0 | 2.8 |
斑丘疹 | 0.0 | 2.5 |
* 包括至少可能、很可能或極可能與藥物相關的不良事件 **N=每個治療組中的患者總數 | ||
對於接受 本品 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋治療的既往未治療患者(n=281)，將他們的發生率<2%的藥物相關的臨床不良反應按照系統器官類別列在了下面。
[常見(≥1/100, <1/10)，罕見(≥1/1,000, <1/100)]
血液和淋巴系統異常
罕見：淋巴結疼痛、嗜中性粒細胞減少、貧血淋巴結病
耳和迷路異常
罕見：耳鳴、眩暈
胃腸道異常
常見：腹瀉、腹痛
罕見：嘔吐、上腹痛、消化不良、糜爛性十二指腸炎、胃食管返流疾病、腹脹
全身不適和給藥部位異常
常見：乏力、虛弱
罕見：下頜骨腫大
肝膽疾病
罕見：酒精性肝炎
免疫系統異常
罕見：免疫重建綜合徵
感染與傳染病
罕見：帶狀皰疹、胃腸炎、毛囊炎、淋巴結膿腫
代謝和營養異常
罕見：食慾減退、血膽脂醇過多、體脂肪異常
肌肉骨骼和結締組織異常
罕見：關節炎、肌痛、肌肉痙攣、頸部疼痛
良性、惡性和非特定腫瘤（包括囊腫和息肉）
罕見：乳腺癌
神經系統異常
常見：頭暈
罕見：睡眠過度、嗜睡、記憶損害、失語、注意障礙、震顫
精神異常
常見：夢異常、夢魘、抑鬱
罕見：焦慮、精神障礙、意識錯亂狀態、抑鬱、嚴重抑鬱、自殺傾向
腎臟和泌尿系統異常
常見：腎結石
生殖系統和乳腺異常
罕見：勃起功能障礙
皮膚和皮下組織異常
罕見：痤瘡、脫髮、皮膚損害、脂肪營養不良
嚴重事件
在臨床試驗P021中接受本品 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋治療的既往未接受治療患者中，報告了下列藥物相關嚴重不良事件：貧血、噁心、免疫重建綜合徵、精神障礙、自殺傾向、乳腺癌、抑鬱。
選擇的不良事件
在曾接受過本品加OBT治療和安慰劑加OBT治療的患者中觀察到癌症事件，其中數例為原有癌症復發。癌症的具體類型和發生率符合重度免疫缺陷人群的特徵（許多患者的CD4+計數低於50個/mm3，且大多數曾被診斷為AIDS）。在這些研究中服用本品和服用對照藥物而發生癌症的風險是類似的。
在使用本品治療的患者（見表2）中觀察到2-4級肌酸激酶實驗室值異常。已報告有肌病和橫紋肌溶解的發生。對於肌病或橫紋肌溶解風險增加的患者，如同時服用了已知能導致這些疾病的其他藥物的患者，需謹慎使用本品。
在曾接受過治療的患者中，與單用本品不包括darunavir或單用darunavir不包括本品的患者兩組相比，接受本品+ darunavir的治療組較易發生皮疹。但是，被認為與藥物有關的皮疹發生率三組是相似的。這些皮疹發生程度比較輕並且可以緩解，不會限制治療；沒有由於皮疹而終止治療的事件。在既往未接受治療患者中，與依非韋倫+恩典他濱+泰諾福韋組相比，本品+恩典他濱+泰諾福韋組較少發生皮疹。
混合存在狀況的病人
混合感染B肝和/或C肝病毒的患者
在III期試驗中，允許納入伴有慢性（非急性）活動性B肝和/或C肝混合感染的患者曾接受過治療的（N=114/699或16%）和既往未接受治療患者（N = 34/563 或 6%），只要其基線肝功能指標沒有超過正常值上限的5倍。儘管在兩個組的B肝和/或C肝混合感染患者亞組中，AST和ALT的異常率稍高，但總的來說，本品的安全性在B肝和/或C肝混合感染患者與非B肝和/或C肝混合感染患者中基本一致。
兒童的不良反應
在IMPAACT P1066中研究了本品聯合其它抗逆轉錄病毒藥物治療126名接受過抗逆轉錄病毒治療的2-18歲兒童和青少年（詳見兒童用藥和藥理學，臨床研究）。126名患者中有96名接受了推薦劑量的本品。
這96名兒童和青少年第24周的藥物相關不良反應發生率、種類和嚴重程度與成人相當。
1名患者發生了藥物相關的臨床不良反應，包括3級精神運動功能活動過度、行為異常和失眠。1名患者發生了藥物相關的2級過敏性皮疹。
1名患者發生了藥物相關的嚴重實驗室異常，4級AST和3級ALT。
上市後經驗
不考慮因果關係在上市後經驗中已報告下列其他不良經驗：
血液和淋巴系統障礙
血小板減少症
肝膽疾病
潛在肝疾病和或合併用藥患者的肝功能衰竭（有或沒有相關的過敏症）
肌肉骨骼和結締組織疾病
橫紋肌溶解症
神經系統疾病
小腦性共濟失調
精神異常
抑鬱（尤其是在原先存在精神疾病史的患者中），包括自殺觀念和行為。
皮膚和皮下組織疾病
Stevens-Johnson綜合徵，伴有嗜酸性粒細胞增多和全身症狀的藥物性皮炎（DRESS）。
實驗室檢查結果
實驗室異常
在臨床試驗P018和P019中接受本品 400 mg每日兩次給藥或接受安慰劑（均接受了OBT）的患者中，有關具有選定的2級～4級實驗室檢查異常、並且與基線相比加重的患者百分比見表4。
| 表4：曾接受過治療的患者報告的2至4級選定的實驗室異常 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
實驗室參數 首選術語 （單位） | 範圍 | 隨機試驗P018和P019 | ||||
本品400mg每日二次+ OBT (N = 462) | 安慰劑+ OBT (N = 237) | |||||
血液生化 | ||||||
空腹（非隨機）血糖 （mg/dL） | ||||||
2級 | 126 – 250 | 11.3% | 7.5% | |||
3級 | 251 – 500 | 2.9% | 1.3% | |||
4級 | >500 | 0.0% | 0.0% | |||
血清總膽紅素 | ||||||
2級 | 1.6 - 2.5 x ULN | 5.6% | 3.0% | |||
3級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 3.0% | 2.5% | |||
4級 | >5.0 x ULN | 0.9% | 0.0% | |||
血清天冬氨酸轉氨酶 | ||||||
2級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 9.5% | 8.5% | |||
3級 | 5.1 - 10.0 x ULN | 4.3% | 3.0% | |||
4級 | >10.0 x ULN | 0.7% | 1.3% | |||
血清丙氨酸轉氨酶 | ||||||
2級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 10.8% | 9.7% | |||
3級 | 5.1 - 10.0 x ULN | 4.8% | 2.5% | |||
4級 | >10.0 x ULN | 1.3% | 1.7% | |||
血清鹼性磷酸酶 | ||||||
2級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 2.2% | 0.4% | |||
3級 | 5.1 - 10.0 x ULN | 0.4% | 1.3% | |||
4級 | >10.0 x ULN | 0.7% | 0.4% | |||
血清肌酸激酶 | ||||||
2級 | 6.0 - 9.9 x ULN | 2.6% | 2.1% | |||
3級 | 10.0 - 19.9 x ULN | 4.1% | 2.5% | |||
4級 | ≥20.0 x ULN | 3.0% | 1.3% | |||
ULN = 正常值上限 | ||||||
在P021的接受本品 400mg每日兩次給藥或依非韋倫（均合併恩曲他濱 (+) 泰諾福韋）的既往未接受治療成人患者中，具有2～4級選定實驗室檢查異常、並且與基線相比發生了加重的患者百分比報告於表5。
| 表5：既往未治療患者報告的2-4級選定的實驗室檢查異常 | |||||
|---|---|---|---|---|---|
實驗室參數 首選術語 （單位） | 界限值 | 隨機試驗P021 | |||
本品 400 mg b.i.d. +恩曲他濱(+)泰諾福韋 (N = 281) | 依非韋倫 600 mg q.h.s. + 恩曲他濱(+)泰諾福韋 (N = 282) | ||||
血液化學 | |||||
空腹（非隨機）血清葡萄糖檢查(mg/dL) | |||||
2級 | 126 – 250 | 6.6% | 6.0% | ||
3級 | 251 – 500 | 1.8% | 0.8% | ||
4級 | >500 | 0.0% | 0.0% | ||
血清總膽紅素 | |||||
2級 | 1.6 - 2.5 x ULN | 4.6% | 0.0% | ||
3級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 0.7% | 0.4% | ||
4級 | >5.0 x ULN | 0.4% | 0.0% | ||
血清天冬氨酸轉氨酶 | |||||
2級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 7.5% | 10.4% | ||
3級 | 5.1 - 10.0 x ULN | 4.6% | 2.9% | ||
4級 | >10.0 x ULN | 1.1% | 0.4% | ||
血清丙氨酸轉氨酶 | |||||
2級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 11.0% | 11.8% | ||
3級 | 5.1 - 10.0 x ULN | 1.8% | 2.2% | ||
4級 | >10.0 x ULN | 1.8% | 0.7% | ||
血清鹼性磷酸酶 | |||||
2級 | 2.6 - 5.0 x ULN | 1.1% | 2.9% | ||
3級 | 5.1 - 10.0 x ULN | 0.0% | 0.7% | ||
4級 | >10.0 x ULN | 0.4% | 0.4% | ||
ULN = 正常值上限 | |||||
- 血脂相對於基線變化
試驗P021的空腹血脂的相對於基線變化顯示在表6。
禁忌
本品禁用於對本品任何成份過敏的患者。
注意事項
嚴重皮膚和過敏反應
在本品與其他藥物（與這些不良反應有關）伴隨使用的病人中報告了重度、潛在威脅生命和致死性皮膚反應，包括Stevens-Johnson綜合徵和中毒性表皮壞死溶解。也報告了以皮疹和全身性症狀為特徵的過敏反應以及少數器官功能障礙，包括肝衰竭。一旦發生嚴重皮膚反應或過敏反應體徵或症狀（包括但不限於嚴重皮疹或伴隨發熱的皮疹、全身不適、疲勞、肌肉或關節痛、起皰、口腔損傷、結膜炎、面部水腫、肝炎、嗜酸粒細胞增多和血管神經性水腫），應立即停用本品和其他可疑藥物。應監測患者的臨床狀態，包括肝轉氨酶，並進行適當的治療。在發生嚴重皮疹後如延遲停用本品或其他可疑藥物可能導致威脅生命的反應。
藥物相互作用
同時服用拉替拉韋和鋁鎂抗酸劑會導致拉替拉韋的血藥水平降低。不推薦同時服用拉替拉韋與鋁和/或鎂抗酸劑（見藥物相互作用）。
本品與尿苷二磷酸葡糖苷酸轉移酶（UGT）1A1的強誘導劑（例如：利福平）合用時，由於這些藥物會降低拉替拉韋的血漿濃度，需注意。（見藥物相互作用）
免疫重建綜合徵
在治療初期，抗反轉錄病毒治療療效較好的患者可能對潛伏的或殘餘的機會性感染產生炎症反應（如非結核分枝桿菌、巨細胞病毒、卡氏肺孢子蟲肺炎、結核，或帶狀皰疹水痘病毒的再激活），這可能需要開展進一步的評價和治療。
報告顯示自身免疫疾病（例如甲狀腺機能亢進）也發生在免疫重建中，然而，報告的發病時間更多變，這些事件能夠在治療開始後數個月發生。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
在家兔（劑量達1000mg/kg/天）和大鼠（劑量達600mg/kg/天）中開展了發育毒性試驗。這些試驗採用的最大劑量在這些動物中所產生的全身暴露量大約是人臨床推薦劑量暴露量的3到4倍。在家兔中沒有發現任何與治療相關的體表、內臟或骨骼變化。以600mg/kg/天的劑量給藥時，大鼠贅生肋骨的發生率高於對照組且與治療相關（暴露量為人體推薦劑量暴露量的4.4倍）。在家兔和大鼠中均未發現任何與治療相關的對胚胎/胎兒生存率或胎兒體重的影響。
大鼠以600mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥後1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約分別比母體血藥濃度高1.5至2.5倍。家兔以1000mg/kg/天的母體劑量給藥，用藥後1小時和24小時，胎鼠的平均血藥濃度大約都為母體平均血藥濃度的2%。毒代動力學試驗證實在這兩種動物中均存在藥物經胎盤轉運。
尚未在妊娠期婦女中開展充分且嚴格控制的試驗；因此尚不清楚本品用於妊娠期婦女的安全性。與其他抗反轉錄病毒藥物一樣，本品不推薦用於妊娠期婦女。
目前尚不清楚人乳中是否分泌有拉替拉韋。但已證實哺乳期大鼠的乳汁中分泌有拉替拉韋。大鼠以600mg/kg/天的母體劑量給藥時，藥物在乳汁中的平均濃度大約為母體血藥濃度的3倍。建議服用本品的患者不要哺乳。此外，建議感染了HIV的母親不要進行母乳餵養，以避免嬰兒產後感染HIV的風險。
【兒童用藥】
尚未確立本品用於16歲以下兒童的安全性和有效性。
【老年患者用藥】
本品臨床試驗尚未納入足夠樣本量的65歲及65歲以上的老年患者，因此目前還不能確定老年患者對本品的反應是否與青年患者不同。其他已報告的臨床使用經驗尚未發現老年患者與青年患者之間的有效性差異。通常對於老年患者應慎重選擇劑量，因為在老年患者中，肝、腎、心功能下降，合併症或其他藥物治療的出現頻率會更高。
藥物相互作用
拉替拉韋並非細胞色素P450(CYP)酶的底物，在體外不會對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A產生任何抑制作用(IC50>100µM)。此外，體外拉替拉韋也不會誘導CYP3A4。與咪達唑侖的藥物間相互作用試驗顯示，拉替拉韋對CYP3A4的敏感底物咪達唑侖不會產生任何有意義的藥代動力學影響，這證實了拉替拉韋不太可能會影響體內經CYP3A4代謝的藥物的藥代動力學特徵。
同樣，拉替拉韋並非所測試的UDP-葡萄糖醛酸轉移酶(UGTs)UGT1A1、UGT2B7的抑制劑(IC50>50 µM)，拉替拉韋也不會抑制由P-糖蛋白介導的轉運過程。基於上述數據，本品可能不會影響作為上述酶類或P-糖蛋白底物的藥物（如蛋白酶抑制劑、NNRTIs、美沙酮、阿片類鎮痛藥、他汀類藥物、唑類抗真菌藥物、質子泵抑制劑和抗勃起功能障礙藥物）的藥代動力學特徵。
基於體內、體外試驗，拉替拉韋主要經UGT1A1介導的葡萄糖醛酸化途徑代謝清除。
與UGT1A1強誘導劑，如利福平（許多藥物代謝酶的誘導劑）聯用時，本品的血藥濃度會下降。當本品和利福平或其他UGT1A1強誘導劑合用時需謹慎（見注意事項）。尚不知藥物代謝酶的其他強誘導劑，例如苯妥英和苯巴比妥對UGT1A1的影響。而本品的推薦劑量可與其他誘導作用較弱的藥物（如依非韋倫[efavirvenz]、奈韋拉平[nevirapine]）、利福布汀、皮質類固醇激素、連翹、吡格列酮）聯用。
與已知的UGT1A1強抑制劑（如阿扎那韋[atazanavir]）聯用時，本品的血藥濃度會上升。但上升幅度不大，且臨床試驗顯示與上述抑制劑的聯合治療耐受性良好，故無需調整劑量。
同時服用拉替拉韋和包含二價金屬陽離子的抗酸劑可能會通過螯合作用降低拉替拉韋的吸收，致使拉替拉韋的血藥水平降低。在拉替拉韋給藥的2小時內服用鋁鎂抗酸劑會顯著降低拉替拉韋的血藥水平。所以不推薦同時服用拉替拉韋以及含鋁和/或鎂的抗酸劑。同時服用拉替拉韋和碳酸鈣抗酸劑會降低拉替拉韋的血藥水平。然而，這種相互作用不認為具有臨床意義。所以，當同時服用拉替拉韋和含碳酸鈣的抗酸劑時，不推薦進行劑量調整。基於在高pH值時本品會增加溶解度，與已知的增加胃pH值的藥物（如奧美拉唑）合用時，本品的血漿濃度可能會增加。在方案018和019研究中觀察到，同時服用本品和質子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人，相對於沒有同時服用質子泵抑制劑或H2阻滯劑的病人的安全性情況是相似的。基於這些數據，質子泵抑制劑和H2阻滯劑與本品合用不需要調整劑量。
拉替拉韋對其他藥物藥代動力學的影響
在藥物間相互作用試驗中，拉替拉韋對下列藥物的藥代動力學沒有產生任何有臨床意義的影響：激素類避孕藥、美沙酮（methadone）、泰諾福韋（tenofovir）咪達唑侖（midazolam）、拉米夫定（lamivudine）、etravirine和darunavir/利托那韋（ritonavir）聯合用藥。在多劑量給藥的藥物相互作用試驗中，當與本品合用和不與本品合用時比較，乙炔基雌二醇和Norelgestromin的AUC分別是98%和114%。在多次給藥的藥物間相互作用試驗中，與拉替拉韋聯用時泰諾福韋（tenofovir） 的AUC和谷濃度分別是泰諾福韋（tenofovir）單藥治療時的90%和87%。在其他藥物間相互作用試驗中，與拉替拉韋聯用時咪達唑侖的AUC是咪達唑侖單藥治療時的92%。在一項II期試驗中，無論與拉替拉韋或依非韋倫（efavirvenz）聯用，拉米夫定（lamivudine）的藥代動力學特徵均相似。
其他藥物對拉替拉韋藥代動力學的影響
在藥物間相互作用試驗中，阿扎那韋（atazanavir）、依非韋倫（efavirvenz）、利托那韋（ritonavir）、泰諾福韋（tenofovir）和替拉那韋（tipranavir）/利托那韋（ritonavir）對拉替拉韋的藥代動力學沒有產生任何有臨床意義的影響。利福平這種藥物代謝酶的強誘導劑可降低拉替拉韋的谷濃度。
鋁鎂抗酸劑顯著降低拉替拉韋的血藥水平。不推薦同時服用拉替拉韋以及含鋁和/或鎂的抗酸劑。所有的相互作用研究都是在成人中進行的。藥物間的相互作用詳見表7。
| 表7：在成人中其他藥物對拉替拉韋藥代動力學的影響 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
合用藥物 | 合用藥物的 劑量/給藥方案 | 拉替拉韋的劑量/給藥方案 | 聯合/非聯合用藥時拉替拉韋藥代動力學參數的 變化比值（90%置信區間）; 無影響= 1.00 | |||
n | Cmax | AUC | Cmin | |||
氫氧化鋁鎂抗酸劑 | 20 mL與拉替拉韋同時給藥 單次給藥 | 400 mg 每日兩次 | 25 | 0.56 (0.42, 0.73) | 0.51 (0.40, 0.65) | 0.37 (0.29, 0.48) |
20mL服用拉替拉韋之前2小時單次給藥 | 23 | 0.49 (0.33, 0.71) | 0.49 (0.35, 0.67) | 0.44 (0.34, 0.55) | ||
20 mL服用拉替拉韋之後2小時單次給藥 | 23 | 0.78 (0.53, 1.13) | 0.70 (0.50, 0.96) | 0.43 (0.34, 0.55) | ||
阿扎那韋(atazanavir) | 每日400mg | 100mg，單次給藥 | 10 | 1.53 (1.11， 2.12) | 1.72 (1.47， 2.02) | 1.95 (1.30,2.92) |
利托那韋(ritonavir) | 100mg， 每日兩次 | 400mg， 單次給藥 | 10 | 0.76 (0.55， 1.04) | 0.84 (0.70，1.01) | 0.99 (0.70， 1.40) |
泰諾福韋(tenofovir) | 每日300mg | 400mg， 每日兩次 | 9 | 1.64 (1.16， 2.32) | 1.49 (1.15， 1.94) | 1.03 (0.73， 1.45) |
替拉那韋(tipranavir)/利托那韋(ritonavir) | 500mg/200mg,每日兩次 | 400mg，每日兩次 | 15 (14 for Cmin) | 0.82 (0.46， 1.46) | 0.76 (0.49， 1.19) | 0.45 (0.31， 0.66) |
阿扎那韋(atazanavir)/利托那韋(ritonavir) | 每日300mg/100mg | 400mg，每日兩次 | 10 | 1.24 (0.87， 1.77) | 1.41 (1.12， 1.78) | 1.77 (1.39， 2.25) |
波普瑞韋(boceprevir) | 800 mg，每日三次 | 400 mg， 單次給藥 | 22 | 1.11 (0.91-1.36) | 1.04 (0.88-1.22) | 0.75 (0.45-1.23) |
碳酸鈣抗酸劑 | 3000 mg 單次給藥 | 400 mg， 每日兩次 | 24 | 0.48 (0.36, 0.63) | 0.45 (0.35, 0.57) | 0.68 (0.53, 0.87) |
darunavir/利托那韋(ritonavir) | 600 mg/100 mg 每日兩次 | 400 mg，每日兩次 | 6 | 0.67 (0.33-1.37) | 0.71 (0.38-1.33) | 1.38 (0.16-12.12) |
依非韋倫(efavirenz) | 每日600mg | 400mg， 單次給藥 | 9 | 0.64 (0.41,0.98) | 0.64 (0.52, 0.80) | 0.79 (0.49, 1.28) |
etravirine | 200 mg 每日兩次 | 400 mg ，每日兩次 | 19 | 0.89 (0.68, 1.15) | 0.90 (0.68, 1.18) | 0.66 (0.34, 1.26) |
奧美拉唑 | 每日 20mg | 400mg 單次給藥 | 14 (10 for AUC) | 4.15 (2.82, 6.10) | 3.12 (2.13, 4.56) | 1.46 (1.10, 1.93) |
利福平 | 每日600mg | 400mg，單次給藥 | 9 | 0.62 (0.37， 1.04) | 0.60 (0.39， 0.91) | 0.39 (0.30， 0.51) |
利福平 | 每日600mg | 800mg，每日兩次 | 14 | 1.62* (1.12, 2.33) | 1.27* (0.94, 1.71) | 0.47* (0.36, 0.61) |
替拉那韋(tipranavir)/利托那韋(ritonavir) | 500mg/200mg,每日兩次 | 400mg，每日兩次 | 15 (14 for Cmin) | 0.82 (0.46， 1.46) | 0.76 (0.49， 1.19) | 0.45 (0.31， 0.66) |
* 與只服用400mg每日兩次比較 | ||||||
【藥物過量】
目前尚無有關如何處理本品用藥過量的具體信息。在I期試驗中，本品單次給藥的劑量高達1600mg，多次給藥的劑量高達800mg 每日二次，均未發現任何毒性證據。在II期/III期試驗中，本品的劑量偶然達到每日1800mg時，也未發現任何毒性證據。基於現有數據，拉替拉韋單藥治療劑量達800mg 每日二次和與其他藥物聯用使其暴露量增加50%至70%時（如泰諾福韋[tenofovir]和阿扎那韋[atazanavir]），耐受性均良好。拉替拉韋的治療範圍廣；因此，因用藥過量導致毒性的可能性不大。
一旦出現用藥過量，應採取標準的支持性措施，如清除消化道內尚未吸收的藥物，同時進行臨床監測（包括心電圖檢查），必要時予以支持性治療。目前尚不清楚本品的可透析程度。
藥理毒理
1.作用機制
拉替拉韋可抑制HIV整合酶的催化活性，這是一種病毒複製所必需的HIV-編碼酶。抑制整合酶可防止感染早期HIV基因組共價插入或整合到宿主細胞基因組上。整合失敗的HIV基因組無法引導生成新的感染性病毒顆粒，因此抑制整合可預防病毒感染的傳播。拉替拉韋對包括DNA聚合酶α，β和γ在內的人體磷酸轉移酶無明顯抑制作用。
2.毒理研究
急性毒性
在犬中進行的3天靜脈給藥劑量遞增試驗中，大劑量下導致了犬死亡；死亡原因認為是藥物劑型中鉀鹽過量導致心律失常。小劑量下僅觀察發現體徵的輕度變化。在犬中進行的7天靜脈給藥試驗中，以100mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的23倍），與治療相關的不良反應僅表現在體徵上，包括體重下降；血清尿素氮稍有增加；丙氨酸氨基轉移酶活性、鹼性磷酸酶活性和膽固醇水平上升；腎小管略有擴張。
長期毒性
在大鼠（為期6個月）和犬（為期1年）中開展了長期重複給藥毒性試驗。犬以360 mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的9倍），沒有觀察到任何不良反應。大鼠以600mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的4.4倍），在出現藥物不耐受的體徵之後出現大鼠死亡，以120mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的1.6倍）沒有大鼠死亡。大鼠以120mg/kg/天的劑量給藥時出現了鼻腔炎症和胃黏膜變性，提示藥物的刺激性。
致癌性
在小鼠中進行的拉替拉韋致癌試驗沒有顯示任何致癌的可能。在最高劑量水平，雌性小鼠400mg/kg/天和雄性小鼠250mg/kg/天，全身暴露量約為400mg每日兩次劑量的AUC（54µM●hr）的2倍多（雌性）或1倍（雄性）。在大鼠中已確定致癌可能性對此種動物是專一的，但認為對人類有最小的相關性。在大劑量和中等劑量組的大鼠中已確定會出現鼻/鼻咽腫瘤（鱗狀細胞癌）。這些腫瘤被認為是因局部沉積和/或給藥過程中在鼻/鼻咽黏膜上抽吸藥物所致，同時也是慢性刺激和炎症的預期結果之一。與此相一致，這些腫瘤發病率的增加和拉替拉韋（≥300mg/kg）高濃度的口服給藥有關，而與全身暴露量無關。然而在NOAEL，全身暴露量大約比臨床400mg每日兩次劑量下的AUC（54mM●hr）高出1.4至1.7倍。
遺傳毒性
所有評價致突變和致畸變的遺傳毒性研究未發現致突變性或遺傳毒性證據。
生殖毒性
以600mg/kg/天的劑量給藥時（暴露量約為人臨床推薦劑量暴露量的3倍），對雄性和雌性大鼠的生殖力無影響。
發育毒性
幼齡大鼠口服劑量高達600mg/kg/天的拉替拉韋，導致胃部的藥物刺激作用，與在成年大鼠中的觀察結果相似。在幼齡大鼠中沒有發現其他毒性，這表明幼齡大鼠對藥物作用的敏感性與成年大鼠類似。
藥代動力學
1.吸收
拉替拉韋口服給藥後迅速吸收，空腹狀態下Tmax出現於給藥後約3小時。在100mg至600mg的劑量範圍內，拉替拉韋 AUC 和Cmax隨著劑量的增加成比例增長。在100mg至800mg的劑量範圍內，拉替拉韋 C12hr隨著劑量的增加成比例增長；在100mg至1600mg的劑量範圍內，則隨著劑量的增加呈現出略低於成比例增長的趨勢。採用每日兩次的給藥方案時，大約在給藥後前2日內迅速達到藥代動力學穩態。AUC 和 Cmax的累積甚小，甚至無累積，C12hr則存在輕度累積。尚未確定拉替拉韋的絕對生物利用度。
在接受拉替拉韋 400mg，每日兩次單藥治療的患者中，藥物暴露的特徵是：幾何平均AUC0-12hr14.3mM●hr ，C12hr142nM。
研究表明，拉替拉韋的藥代動力學存在較大的變異性。對於方案018和019中觀察到的C12 hr，受試者間變異係數（CV）為212%，受試者內變異係數為122%。
食物對口服吸收的影響
本品可與食物或不與食物同時服用。在HIV感染的患者中進行的關鍵安全性和有效性研究中服用拉替拉韋不需要考慮食物的影響。評估健康志願者低脂，中脂和高脂飲食對穩態拉替拉韋藥代動力學特徵的作用。與空腹比較，中脂飲食後服用多劑量拉替拉韋AUC增加13%，沒有臨床意義。與空腹比較，中脂飲食後拉替拉韋C12hr高出66%，Cmax高出5%。高脂飲食後服用拉替拉韋AUC和Cmax增加約2倍，而C12hr增加4.1倍。低脂飲食後服用拉替拉韋AUC和Cmax分別減少46%和52%；C12hr沒有改變。相對於空腹，食物顯然增加藥代動力學特徵的可變性。
2.分布
在2至10µM的濃度範圍內，大約有83%的拉替拉韋與人體血漿蛋白結合。
拉替拉韋很容易通過大鼠胎盤屏障，但不會明顯通過血腦屏障。
在兩項研究中，感染HIV-1的受試者服用拉替拉韋400mg每日兩次，在腦脊液中可容易地檢測到拉替拉韋。在第一項研究（n=18）中，腦脊液濃度平均為相應血漿濃度的5.8%（範圍1%-53.5%）。在第二項研究（n=16）中，腦脊液濃度平均為相應血漿濃度的3%（範圍1%-61%）。這些比例的平均數較血漿中游離部分的拉替拉韋約低3至6倍。
3.代謝與排泄
拉替拉韋表觀終末半衰期約為9小時，較短α相半衰期（約1小時）占了AUC面積的大部分。經放射性同位素標記的拉替拉韋口服給藥後，約51%和32%的給藥量分別經糞便和尿液排泄。在糞便中，僅存在拉替拉韋，多數可能來源於經膽汁分泌的拉替拉韋‑葡糖苷酸的水解作用， 這與臨床前試驗的觀察結果相吻合。在尿液中檢測到了兩種成份，即拉替拉韋和拉替拉韋-葡糖苷酸，分別為給藥量的9%和23%。主要的循環物為拉替拉韋，大約占總放射活性的70%；血漿中剩餘部分的放射活性則來源於拉替拉韋‑葡糖苷酸。採用異構酶選擇性化學抑制劑和cDNA表達的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（UGT）的研究顯示，UGT1A1是拉替拉韋‑葡糖苷酸形成過程中的關鍵酶。因此，數據表明拉替拉韋體內清除的主要機制為UGT1A1-介導的葡糖醛酸化反應。
4.患者特徵
性別
在青年健康男性和女性受試者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，在對空腹狀態下接受了拉替拉韋單藥治療的103名健康受試者和28名HIV患者的藥代動力學數據進行合併分析時，評價了性別的影響。同時，在對空腹和餐後狀態下接受了拉替拉韋單藥治療或與其他藥物聯合治療的80名健康受試者和HIV患者的濃度數據進行人群藥代動力學（PK）分析時，也評價了性別的影響。男性和女性受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。無需根據性別調整劑量。
年齡
分別在合併分析和人群PK分析中評價了年齡（18歲以上）對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，年齡對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。 不必調整劑量。
兒童
尚未確定拉替拉韋在16歲以下兒科患者中的藥代動力學特徵。
種族
在合併分析中評價了種族對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，種族對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。無需根據種族調整劑量。
體重指數（BMI）
合併分析評價了BMI對拉替拉韋藥代動力學的影響。結果顯示，BMI對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。此外，人群PK分析提示，體重對拉替拉韋的藥代動力學無任何有臨床意義的影響。無需根據BMI調整劑量。
肝功能不全
拉替拉韋主要通過肝臟內的葡糖醛酸化反應清除。在中度肝功能不全患者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，也在藥代動力學合併分析中評價了肝功能不全對PK的影響。中度肝功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。輕至中度肝功能不全患者無需調整劑量。目前尚未研究重度肝功能不全對拉替拉韋藥代動力學的影響。
腎功能不全
原形藥的腎臟清除只是一種次要的排泄途徑。在重度腎功能不全患者中開展了一項拉替拉韋藥代動力學研究。此外，也在藥代動力學合併分析中評價了腎功能不全對PK的影響。重度腎功能不全患者與健康受試者之間不存在任何有臨床意義的藥代動力學差異。無需調整劑量。由於尚不清楚本品的可透析程度，因此應避免在透析前服用拉替拉韋。
UGT1A1多態性
沒有證據表明常見的UGT1A1多態性會具有臨床意義地改變拉替拉韋藥代動力學特徵。30名*28/*28基因型受試者（與減少UGT1A1活力有關）與27名野生基因型受試者的比較結果顯示，AUC的幾何平均比值(90% CI)為1.41(0.96，2.09)。
臨床數據研究
臨床研究概要
本品的持久有效性證據是基於：兩項正在進行的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，即BENCHMRK1和BENCHMRK2（試驗方案018和019）96周數據的分析（這兩項試驗均是在曾接受過抗反轉錄病毒治療的成年HIV-1感染者中進行的）以及一項正在進行的、隨機、雙盲、活性對照試驗的240周數據分析，即STARTMRK (P021)。
曾接受過治療的患者
BENCHMRK1和BENCHMRK2是III期試驗， 受試對象為16歲及16歲以上的HIV感染者且有證據表明對3類抗反轉錄病毒治療（NRTIs、NNRTIs、PIs）每一類中至少一種藥物耐藥，試驗目的是評價本品 400mg 每日二次與最佳化背景療法（OBT）聯用的安全性和抗反轉錄
病毒活性，對照組為最佳化背景療法（OBT）。根據患者對PI的耐藥程度（1PI vs. >1PI）以及OBT中是否使用了恩夫韋地（enfuvirtide）進行隨機化分層。隨機分組前，研究者基於患者的基因型/表型耐藥性檢測結果和既往抗反轉錄病毒治療（ART）用藥史制定OBT。
表 8列出了服用本品 400mg 每日二次組患者和服用安慰劑組患者的人口統計學特徵。
表8 基線特徵
表9比較了服用本品 400mg 每日二次組患者和服用對照組患者基線下最佳化背景療法的特徵。
表10顯示根據試驗BENCHMRK1和2的匯總數據，列出了699名隨機入組，接受本品推薦劑量400mg 每日二次或對照藥治療的患者在試驗第48周和第96周的結果。
不同時間點下達到HIV RNA <50copies/mL的患者比例（95%置信區間）參見圖1，未完成者=失敗者 (NC=F)。
圖1
不同時間點下HIV RNA <50 copies/mL的患者比例（95%CI）（NC=F）
按基線基因型和表型敏感性評分結果劃分，試驗第96周各治療組的病毒學反應參見表11。
表11：按基線基因型和表型敏感性評分結果劃分，
試驗第96周各治療組的病毒學反應
拉替拉韋替換洛匹那韋/利托那韋治療抑制期患者
SWITCHMRK1&2研究的評估對象為接受洛匹那韋200 mg/利托那韋50mg口服每日兩次，同時聯合至少2種逆轉錄酶抑制劑抑制療法的HIV感染患者（篩查HIV RNA<50copies/ml，穩定時間>3周）。研究對象按照1：1的比例隨機分為兩組，一組繼續服用洛匹那韋/利托那韋2 片每日兩次，或另一組使用本品400mg每日兩次取代洛匹那韋/利托那韋繼續治療(分別是n=174 和n=178)。之前病毒學治療失敗的患者未被排除，之前接受的抗病毒治療亦未加以限制。
24周之後進行了主要療效分析，經比較本品組未顯示非劣效於洛匹那韋/利托那韋組，研究終止。兩項研究中第24周的結果顯示本品組和洛匹那韋/利托那韋組病毒RNA抑制維持低於50copies/mL的比例分別為84.4%和90.6%，（未完成者=治療失敗者）。兩組中入組前沒有治療失敗經歷患者的病毒緩解率亦接近。
既往未治療患者
STARTMRK是一項III期試驗，目的是在HIV RNA >5000 copies/mL的既往未接受治療HIV感染患者中評估本品 400 mg b.i.d. + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋的安全性和抗反轉錄病毒活性，並與依非韋倫 + 恩曲他濱 (+) 泰諾福韋進行比較。根據篩選時的HIV RNA水平（≤50,000 copies/mL；和>50,000copies/mL）和肝炎狀態，對隨機化進行分層。
表12顯示的為本品 400 mg b.i.d組及依非韋倫組患者的人口統計學特徵。
在240周的分析中，基於病毒學和免疫學的療效，本品療法優於依非韋倫療法。第48周和240周的STARTMRK結果顯示在表13中。
圖2
在不同時間時HIV RNA <50 copies/mL (95% CI)的患者比例（NC=F法）
在初治患者身上進行的抗逆轉錄病毒聯合療法的STARTMRK試驗證實：艾生特 (ISENTRESS)和恩曲他濱（+）泰諾福韋聯合用藥與依非韋倫和恩曲他濱（+）泰諾福韋聯合用藥在人口統計學和基線預後因素上的病毒學和免疫學有效性一致。人口統計學和基線預後因素包括：基線血漿HIV RNA水平>100,000 copies/mL，基線CD4細胞≤50個細胞/mm3，人口統計學群組（包括年齡，性別，地區和種族），病毒性肝炎合併感染情況（乙型和/或C型肝炎）和病毒亞型（把非B型作為一組與B型相比）。
在所有HIV亞型中觀測到了艾生特 (ISENTRESS)的有效性一致，B亞型和非B亞型患者的有效性分別為89.6%（155/173）和87.0%（40/46）。同時患者在第240周時的HIV RNA<50 copies/mL（觀測到的失敗(OF)方法）。
至240周治療時，本品對血脂有極輕微的影響，總膽固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非-HDL-C輕度升高。在總膽固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯和非HDL-C方面，依非韋倫組的相對於基線平均變化顯著更大。（見實驗室檢查發現，血脂的相對於基線變化）。
