《抗AGR2單克隆抗體抗腫瘤活性與機制研究》是依託上海交通大學，由武正華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：抗AGR2單克隆抗體抗腫瘤活性與機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：武正華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目將研究具有自主智慧財產權並有治療功能的AGR2（Anterior gradient-2）單克隆抗體18A4及其人源化抗體18A4HU的抗腫瘤活性及其機制。AGR2是一種在多種腫瘤細胞中高表達的分泌蛋白，能促進腫瘤的形成、生長與轉移，並與血管生成與耐藥性相關，其腫瘤靶標特徵已被大量的報導，為抗體藥物的研發提供了可能的新靶標。根據我們首次報導的治療型AGR2單克隆抗體的抗腫瘤活性與相關專利，我們將著重進行2方面工作：1、研究單克隆抗體和人源化後抗體的抗腫瘤效果和有效範圍；2、研究單克隆抗體的抗腫瘤作用機制，尤其是對AGR2受體和信號轉導的影響。本項目將為靶向針對AGR2的新型抗腫瘤單克隆抗體藥物的臨床前研究奠定基礎，並進一步揭示AGR2與腫瘤發生之間的關係，進而催生一系列以AGR2為靶點的新型藥物。
結題摘要
AGR2（Anterior gradient-2）的過量表達促進了腫瘤的增殖，遷移，惡性轉化以及藥物抗性的產生，其腫瘤靶標特徵已被大量的報導，為抗體藥物的研發提供了可能的新靶標。根據我們報導的治療型AGR2單克隆抗體的抗腫瘤活性與相關專利，我們將著重進行了兩方面工作：（1）研究單克隆抗體和人源化後抗體的抗腫瘤效果和有效範圍；（2）研究單克隆抗體的抗腫瘤作用機制，尤其是對AGR2受體和信號轉導的影響。研究表明單克隆抗體18A4以及其人源化單克隆抗體18A4HU在體外可以抑制腫瘤細胞的生長。裸鼠荷瘤實驗顯示，AGR2抗體治療組對腫瘤的生長和血管的形成具有顯著的抑制作用，與抗VEGF抗體Avastin聯用能夠獲得更大的抑瘤效果。我們的研究發現AGR2在腫瘤中的誘導表達具有腫瘤微環境依賴性，這一環境依賴性與營養缺失有關，可以通過體外長時間無血清培養誘導表達。同時，腫瘤微環境誘導產生的AGR2對微環境的形成具有促進作用。AGR2能與微環境中的VEGF，bFGF因子結合，通過促進配體的二聚化，增強VEGF和bFGF的促血管形成活性，而這些作用可被AGR2抗體18A4阻斷。另外，AGR2對成纖維細胞（如3T3）和血管內皮細胞（如HUVEC）有定向吸引作用，這一作用的發揮需要不同程度的VEGF和bFGF參與。綜上所述，我們的研究揭示了抗AGR2治療性單克隆抗體的抗腫瘤的機制，為靶向針對AGR2的新型抗腫瘤單克隆抗體藥物的臨床前研究奠定了基礎，並且進一步揭示AGR2與腫瘤發生之間的關係。
