《抗體偶聯藥物細胞代謝動力學對藥效學的作用機理研究》是依託浙江大學，由陳樞青擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：抗體偶聯藥物細胞代謝動力學對藥效學的作用機理研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：陳樞青
- 項目類別：重點項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates, ADC）以其特異性和高效性受到國內外製藥業的青睞，但其由抗體、毒素和連線物組成的複雜結構，為ADC研究帶來了成藥性難於預測的困難，僅有的三個上市品種已有一個撤市。抗體的性質、毒素的代謝特點和連線物屬性等，都能影響ADC的藥代動力學與藥效學性質，進而影響成藥性。然而，由於上述諸多因素與ADC成藥性之間的規律研究十分不足，亟需研究者從ADC活性機制出發，挖掘直接關聯ADC活性的深層次關鍵因素（如內吞率、藥物釋放率等）。本課題組已有研究表明ADC的細胞水平代謝能夠表征其最終活性，相關研究成果已發表在ADVANCED MATERIALS（IF 14.8），本項目擬在此基礎上進一步研究ADC細胞代謝動力學對其藥效學的作用機理，把握其在細胞水平和動物水平發揮活性的關鍵因素，為最終總結ADC成藥性早期評價規律奠定堅實基礎。
結題摘要
抗體偶聯藥物（antibody-drug conjugates, ADC）以其特異性和高效性受到青睞，目前已有7個藥物上市。但是，ADC由抗體、毒素分子和連線物組成，結構複雜；抗體性質、毒素分子的代謝特點和連線物屬性等均能影響其代謝動力學和藥效學性質，進而影響成藥性。然而，上述諸多因素與ADC成藥性之間的規律研究不足，ADC成藥性預測困難，亟待研究者挖掘關聯ADC活性的深層次關鍵因素從而加速ADC的研發。本項目從ADC發揮活性的多步驟機理出發，將各影響因素歸一化至ADC細胞水平代謝和體內代謝動力學層次，旨在釐清ADC成藥性評價的關鍵問題和規律。首先，我們建立了適用於ADC研究的系列技術平台。1、建立基於酶促反應、點擊化學以及定點突變的ADC定點偶聯技術平台，支持不同抗體和不同毒素分子之間的定點偶聯；2、構建ADC細胞代謝動力學研究的細胞模型；3、建立基於LC-MS、螢光共聚焦及流式細胞技術的ADC評價平台。在此基礎上， 我們研究抗體、TRAIL、TCR及小型化抗體等作為ADC載體對其代謝動力學的影響，拓展其靶點選擇範圍；評價了不同毒素分子對ADC藥效學的影響，並嘗試抗體偶聯脂質體載藥系統提高ADC載藥水平從而增強活性；分析連線物的穩定性和裂解效率對ADC活性及毒性的影響，並配合定點偶聯技術和毒素分子設計新型連線物。基於此，我們獲取多種新型ADC藥物，綜合評價內吞、細胞轉運機理以及毒素分子釋放等細胞水平代謝對其活性和毒性的影響；此外，我們對ADC載體進行PEG修飾，在動物模型中利用螢光標記研究ADC的組織分布和體內代謝動力學性質對藥效學的影響。通過在細胞代謝水平和體內代謝水平兩個層次的深入研究，我們總結歸納ADC不同組分對其活性和毒性的影響、提出了ADC成藥性早期評價的標準，並撰寫書籍出版。本項目研究契合ADC成藥性評價中亟待解決的瓶頸問題，提供ADC成藥性評價中快速有效的分析思路和研究方法，為ADC理性設計提供科學依據。
