《抗腫瘤抗生素xantholipin的生物合成研究》是依託上海交通大學，由由德林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗腫瘤抗生素xantholipin的生物合成研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：由德林
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Xantholipin是灰黃鏈黴菌(Streptomyces flavogriseus)產生的一種多環占噸酮（xanthone）類抗生素，具有抗腫瘤、抗真菌等多種生物活性。在克隆Xantholipin生物合成基因簇及建立S. flavogriseus穩定的遺傳操作體系基礎上，探索多環噸酮類抗生素的生物合成機制和獨特酶學機理。利用基因中斷、互補等分子遺傳學手段以及體外酶學分析，在分子和蛋白水平上揭示其生物合成的基本途徑。為進一步運用組合生物合成和代謝工程的手段合理修飾xantholipin的生物合成途徑，擴展結構的多樣性，探索水溶性好的新型抗腫瘤藥物建立基礎。
結題摘要
xantholipin是一類聚環xanthone類化合物，具有良好的抗細菌、抗真菌及抗腫瘤的生物活性。這類化合物具有特殊的xanthone環和高度氧化的結構，並且也普遍存在亞甲基雙氧橋、內醯胺環，同時含有一個與xanthone 環相連的氯原子。鑒於xantholipin獨特的化學結構與作用機理，科學家們長期以來對其表現出濃厚的研究興趣，但其生物合成機理一直懸而未決。因此，克隆Xantholipin生物合成基因，從分子水平上闡明xantholipin獨特的生物合成機理，可以為揭示聚環xanthone 類化合物共同的生物合成途徑奠定理論基礎，也可以利用組合生物合成手段產生具有更高生物活性的xantholipin衍生物，具有重要研究意義。本研究克隆了52 kb xantholipin的生物合成基因簇，確定了基因簇的邊界，同時發現基因簇中編碼了一個特殊的C11 酮基還原酶，負責xantholipin碳鏈芳香化前的酮基還原反應。同時，本研究通過基因中斷實驗得到了9個xantholipin的結構衍生物，其中兩個進行了結構鑑定。這些發現揭示了xantholipin生物合成途徑中的3個關鍵步驟的形成，包括黃素依賴單加氧酶參與的xanthone結構的形成，醯胺合酶負責的醯胺鍵的形成，以及首次揭示了細菌來源的細胞色素P450單加氧酶負責的亞甲基雙氧橋的形成。xantholipin生物合成途徑的研究，有助於揭示聚環xanthone類化合物生物合成過程中經歷的特殊的修飾反應，同時為通過基因工程手段獲得具有更好生物活性的xantholipin類似物及同類化合物的結構衍生物提供了基礎。
