《抗肺癌幹細胞天然產物葫蘆素I的全合成與構效關係研究》是依託南開大學，由陳悅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：抗肺癌幹細胞天然產物葫蘆素I的全合成與構效關係研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳悅
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肺癌幹細胞在肺癌的耐藥、復發、轉移等方面起關鍵的作用。但目前已報導的抗肺癌幹細胞的天然產物僅有3個, 其中包括葫蘆素I。天然葫蘆素（cucurbitacin）類化合物有229個，大量的生物與醫藥文獻報導了其很強的抗癌活性。但是, 葫蘆素類化合物的副作用大, 且其全合成尚沒有成功的報導。本項目擬開展葫蘆素I的全合成，採用的兩條全合成路線包括多烯串聯反應成多環的仿生合成路線，以及DA反應為關鍵步驟的路線。在全合成的基礎上，合成多個系列骨架修飾的葫蘆素I類似物, 重點修飾其可發生共軛加成的位點, 獲得構效關係, 以提高其抗肺癌幹細胞的選擇性, 降低副作用。同時, 將設計與合成探針，研究葫蘆素I抗肺癌幹細胞的靶點。本項目不僅有望完成葫蘆素I的首次全合成，為葫蘆素類化合物的全合成提供策略, 也將獲得首個活性高、副作用小的抗肺癌幹細胞候選藥物，並有望為抗肺癌幹細胞藥物的設計與合成提供更明確的靶標基礎。
結題摘要
肺癌幹細胞在肺癌的耐藥、復發、轉移等方面起關鍵的作用。但目前已報導的抗肺癌幹細胞的天然產物僅有3個, 其中包括葫蘆素I。天然葫蘆素（cucurbitacin）類化合物有229個，大量的生物與醫藥文獻報導了其很強的抗癌活性。但是, 葫蘆素類化合物的副作用大, 且其全合成尚沒有成功的報導。項目執行人合成了一系列葫蘆素B衍生物並對其進行了評價他們的對肝癌細胞系HepG-2的殺傷效果，同時測試了這些化合物對正常肝細胞系L-O2的毒性。其中最好的潛在化合物表現出對HepG-2細胞系強大的抑制效果，其IC50值0.63 μM，並且該化合物的治療指數（TI）最高(TI=4.71)，與天然產物葫蘆素B相比提高14.7倍。關於該化合物項目執行人進行了初步的分子機制研究：它可以抑制P-STAT3，誘導激活線粒體凋亡通路。體內急性毒性研究表明，與cucurbitacin b相比該化合物具有較好的安全性，耐受性較好，說明化合物可以作為探索有效抗肝癌藥物的先導化合物。
