抗癌症幹細胞天然產物Rakicidin A的合成及構效關係研究

《抗癌症幹細胞天然產物Rakicidin A的合成及構效關係研究》是依託南開大學，由陳悅擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：抗癌症幹細胞天然產物Rakicidin A的合成及構效關係研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳悅
• 依託單位：南開大學

中文摘要

癌症幹細胞是大多數癌症產生、發展、復發、轉移和耐藥的根源，目前選擇性殺滅癌症幹細胞的化合物極少。Rakicidin 是一類有5 個以上手性中心的大環脂肽類天然產物，其中的Rakicidin A 可選擇性殺滅癌症幹細胞，但Rakicidin 類化合物的絕對構型均未確定。本項目將採用組合化學的策略，分別構建Rakicidin縮酮片段的8個立體異構體，以及3-羥基天冬醯胺片段的4個立體異構體。天然產物類似結構中常見的縮酮異構體，以及計算機模擬構象與文獻報導數據最相符的主結構異構體，予以優先合成。缺少柔性側鏈的主結構的構象減少，將有獲得單晶的幾率。 最後連結脂肪側鏈可完成Rakicidin A 及其異構體、類似物的合成。本項目通過全合成化合物庫，有望確定Rakicidin A 的絕對構型，並將確立各手性中心與側鏈對抗癌症幹細胞活性的影響，為探索其抗癌症幹細胞的藥效團與作用靶點奠定基礎。

結題摘要

癌症幹細胞是大多數癌症產生、發展、復發、轉移和耐藥的根源，目前選擇性殺滅癌症幹細胞的化合物極少。Rakicidin是一類有5個以上手性中心的含APD結構（4-氨基-2,4-戊二烯）大環脂肽類天然產物，其中Rakicidin A可選擇性殺滅癌症幹細胞，但Rakicidin類化合物的手性中心絕對構型均未確定。 本項目採用組合化學的策略，分別構建Rakicidin縮酮片段的8個立體異構體，以及3-羥基天冬醯胺片段的4個立體異構體。天然產物類似結構中常見的縮酮異構體，以及計算機模擬構象與文獻報導數據最相符的主結構異構體，予以優先合成。最終經過37反應，以0.17%的總產率獲得37 mg的目標產物，並通過數據對比分析確認了合成的目標產物與天然Rakicidin A結構數據一致，相關工作發表在J. Am. Chem. Soc.上。在完成Rakicidin A的首次全合成並確定其絕對立體構型後，通過改變其某些官能團，初步探索了其構效關係，並獲得了活性、化學穩定性、血漿穩定性更好的化合物分子，相關工作發表在J. Med. Chem. 上。同時，在rakicidin A全合成路線基礎上，完成了APD-脂肽類化合物vinylamycin和Microtermolide A和B的首次全合成，並確定了其絕對立體構型，相關工作發表在Org. Lett. 和J. Nat. Prod.上。綜上，項目負責人完成了一系列APD-脂肽類化合物的首次全合成，並確定了其絕對立體構型，初步探索了Rakicidin A的構效關係，並設計了rakicidin A的分子探針。此外，申請人率先開展了APD類天然產物抗癌症幹細胞的藥物化學。 已發現活性提高、化學穩定性提高、製備更簡單的先導化合物，並能夠克服imatinib等藥物的耐藥性，為進一步探索其抗癌症幹細胞的藥效團與作用靶點奠定基礎。