托特羅定

托特羅定其化學式為2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚，分子量為325.48800，常溫下密度為0.893 g/mL。臨床上用於膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁等症狀的治療。

基本介紹

• 中文名：托特羅定
• 外文名：Tolterodine
• CAS號：124937-51-5
• 分子式：C22H31NO

化合物簡介

基本信息

中文名稱：托特羅定

中文別名：氘代托特羅定-d14;-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚;(R)-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚;6-?-2-[3-(二異丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚;

英文名稱：tolterodine

英文別名：Tolterodine L-tartrate;TOLTERODINE TARTRATE;

CAS號：124937-51-5

分子式：C22H31NO

結構式：

分子量：325.48800

精確質量：325.24100

PSA：23.47000

LogP：5.34140

物化性質

密度：0.893g/mLat 25°C(lit.)

沸點：66-67°C10mm Hg(lit.)

閃點：154°F

折射率：n20/D 1.4536(lit.)

蒸汽壓：2.02E-09mmHg at 25°C

安全信息

符號：GHS06；GHS08

信號詞：危險

危害聲明：H301; H361

警示性聲明：P281; P301 + P310

危險品運輸編碼：1987

WGK Germany：2

危險類別碼：R22

安全說明：S36/37/39

危險品標誌：Xn; Xi

毒理學數據

酒石酸托特羅定：雄性小鼠靜脈注射LD50：10～20mg/kg

分子結構數據

1、 摩爾折射率：98.34

2、 摩爾體積（cm/mol）：307.8

3、 等張比容（90.2K）：768.5

4、 表面張力（dyne/cm）：38.8

5、 極化率（10-24cm3）：38.98

合成方法

反式內桂酸(100g,675mmol)加到反應瓶中，加入預熱到60℃的對甲苯酚(76.6g,708mmol),然後加入濃硫酸(13.0ml,243mmol)。加畢，馬上加熱到122.5℃，然後在120~125℃攪拌至反應完全，約6h。冷卻至100℃，傾入預熱過的分液漏斗。分出下層酸層，加入280ml甲苯、50ml水和10ml47%的碳酸鉀溶液。如有需要，可用47%的碳酸鉀將水層的狆犎值調至5~8。分出有機層，用50ml水洗，減壓濃縮至大約150ml。加入350ml異丙醇，濃縮至剩350ml。加入150ml異丙醇，濃縮至剩350ml。再加入150ml異丙醇，再濃縮至剩350ml。在快速攪拌下冷卻至30~40℃，使形成結晶，並繼續攪拌。然後冷卻至0~5℃，並保持1h。過濾收集結晶，用0~5℃的200ml異丙醇分批洗，如最終的洗液仍有顏色，則繼續洗，直至洗液無色。在60℃和減壓下乾燥，得3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-2-酮，熔點83～85℃。3,4-二氫-6-甲基-4--苯基-2H-苯並吡-2-酮(100.0g,420.2mmol)加到500ml甲苯中，冷至－21℃和在氮氣保護下，在2h中緩慢加入二異丁基氫鋁的甲苯溶液(DIBAL,1.5mol/L,290ml,435mmol),並維持反應溫度為－20～－25℃。當反應完全後，在－20～－25℃加入45ml乙酸乙酯。然後加入500ml
23%的檸檬酸，所成溶液在45～50℃攪拌1h(或在20～25℃攪拌過夜）。分出有機層，用2×300ml水洗後，減壓濃縮至剩250ml.加入500ml甲醇，再濃縮至250ml，重複操作。然後濃縮至油狀物，靜置結晶，得到3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-2-醇，直接用於下步反應。100g3,4-二氫-6-甲基-4-苯基-2H-苯並吡喃-2-醇在500ml醇的溶液，在氮氣保護下，緩慢加入22g5%的鈀-炭(1-5mmol)。加入二異丙胺(147.0ml,1.05mol),在0.32～0.35MPa和48℃下加氫至完全。通常反應約10h，也可反應過夜。冷卻，移出反應器，再用150ml甲醇清洗反應器。清洗液和反應液合併，過濾，濾液濃縮，再加入乙酸乙酯至700ml，加熱至55℃。在15mol中，加入52.5ml濃鹽酸。緩慢冷卻至－15～－20℃，並保持1h。過濾收集固體，真空乾燥過夜，得鹽酸托特羅定，熔點199～201℃。

用途

毒蕈鹼受體拮抗劑。用於治療由膀胱刺激而引起的小便失禁、尿頻和尿急等症狀。

劑型

1mg，2mg；

酒石酸托特羅定膠囊：2mg；

酒石酸托特羅定緩釋膠囊：2mg，4mg。

藥理作用

本藥為競爭性M膽鹼受體阻滯劑，對M膽鹼受體有高度特異性，對其他神經遞質的受體和潛在的細胞靶點(如鈣通道)的作用或親和力較弱。有試驗表明：本藥對膀胱的選擇性高於唾液腺。

藥代動力學

托特羅定口服後吸收迅速，用於治療尿失禁1h可起效，持續時間約5h。口服即釋劑的達峰時間為1～3h，口服緩釋劑的達峰時間為2～6h。口服2mg，達峰時間約2.5h，血藥濃度峰值（cmax）為2.5μg/L，曲線下面積（AUC）為11.8（μg·h）/L。在1～4mg劑量範圍內，托特羅定的血藥濃度峰值及曲線下面積與劑量呈線性關係。托特羅定口服生物利用度為77%，因首關消除顯著，絕對生物利用度為30%～40%（範圍為10%～74%）。進食對托特羅定吸收影響較小。托特羅定蛋白結合率較高，游離藥物濃度平均為（3.7±0.13）%，分布容積約113L。主要在肝臟經細胞色素P450（CYP）2D6同工酶代謝，生成具有托特羅定相似藥理學特性的5-羥甲基代謝物（DD01），進一步的代謝將產生5-羧酸和N-脫烷基5-羧酸代謝物。約77%藥物經腎臟排泄，約17%藥物經糞便排出，尚不清楚托特羅定是否經人乳分泌。原形藥物的排泄率不到給藥量的1%，5%～14%以活性DD01回收，尿液中回收的羧基代謝物和去烷基代謝物分別為51%和29%。靜脈給藥的總體清除率為9.5～45L/h，口服給藥的總體清除率為5.7L/（kg·h）。托特羅定消除半衰期為2～3h，DD01的消除半衰期為3～4h。給藥24h內大部分藥物自人體排出，重複給藥無蓄積性。

適應證

用於膀胱過度興奮引起的尿頻、尿急或緊迫性尿失禁等症狀的治療。

禁忌證

1.對托特羅定過敏者。

2.尿瀦留者。

3.胃瀦留者。

4.未經控制的窄角型青光眼患者。

5.重症肌無力患者。

6.嚴重潰瘍性結腸炎患者。

7.中毒性巨結腸患者。

注意事項

1.（1）有膀胱出口梗阻等尿瀦留風險者。（2）有幽門狹窄等胃瀦留風險者。（3）肝功能不全者。（4）腎功能不全者。（5）自主性神經疾病患者。（6）食管裂孔疝患者。

2.藥物對兒童的影響 兒童用藥的安全性和有效性尚未確定，不推薦兒童使用托特羅定。

3.藥物對妊娠的影響 動物實驗表明大劑量藥物可引起胎仔體重減輕，增加死胎及畸胎的發生率，孕婦應慎用托特羅定。美國藥品和食品管理局（FDA）對托特羅定的妊娠安全性分級為C級。

4.藥物對哺乳的影響 動物實驗表明托特羅定可經老鼠乳汁排泄，尚不清楚是否經人乳分泌。哺乳婦女用藥應暫停哺乳或避免服用托特羅定。

5.用藥前後及用藥時應當檢查或監測 （1）膀胱內壓。（2）常規血液生化學檢查。（3）心率及收縮壓（尤其是有心血管疾患者）。

6.托特羅定可致視力模糊，影響反應時間，用藥期間駕駛車輛、操作機器、進行危險作業者應引起注意。

7.藥物過量所致嚴重不良反應包括眼調節失調和排尿困難等，可予洗胃及活性炭治療。藥物過量可予對症處理：（1）嚴重的中樞抗膽鹼作用（如幻覺、嚴重的興奮狀態），可予毒扁豆鹼治療。（2）驚厥或明顯的興奮狀態，可予苯二氮卓類藥物治療。（3）呼吸功能失調可予人工呼吸。（4）心動過速時可予β-腎上腺素受體阻斷藥。（5）尿瀦留時可予插導尿管。（6）瞳孔放大時可予毛果芸香鹼滴眼，或將病人置於暗室。

8.用藥時間超過6個月者應考慮是否需進一步治療。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

孕婦慎用本品，哺乳期間服用本品應停止哺乳。

兒童用藥：

尚無兒童用藥經驗，不推薦兒童使用。

不良反應

1.（1）口乾。（2）胃腸道：消化不良、便秘、腹痛、脹氣、嘔吐。（3）眼：眼乾、視物模糊。（4）皮膚：皮膚乾燥。（5）精神神經系統：嗜睡、神經過敏、感覺異常、頭痛。

2.少見（<1/100）的不良反應 （1）自主神經系統：調節失調。（2）胸痛。

3.偶見（<1/1000）的不良反應 （1）過敏反應。（2）泌尿系統：尿瀦留。（3）中樞神經系統：精神錯亂。

用法用量

1.成人常規劑量:口服給藥,初始劑量為一次2mg，一天2次，視病人反應及耐受程度，可減量至一次1mg，一天2次。

2.成人肝功能不全時劑量:肝功能損害者，推薦劑量為一次1mg，一天2次。

3.成人其他疾病時劑量:正在服用CYP3A4抑制劑者，推薦劑量為一次1mg，一天2次。

藥物相互作用

1.托特羅定與CYP3A4強效抑制劑，如大環內酯類抗生素（紅黴素、克拉黴素）、抗真菌藥物（酮康唑、咪康唑、伊曲康唑）及蛋白酶抑制劑（環孢素、長春鹼）等合用，可能抑制CYP3A4介導的托特羅定代謝活性，致代謝功能不良患者的血藥濃度增加，潛在藥物過量的風險，故不建議兩者合用，必須合用時應注意調整劑量。

2.健康個體合用托特羅定與華法林未見明顯相互作用，但有兩者合用引起國際標準化比值（INR）升高的報導，出血風險增加，可能與競爭由CYP3A4介導的代謝有關，合用時應注意調整劑量。

3.氟西汀可減少托特羅定的代謝，使托特羅定曲線下面積增加，活性代謝物的血藥濃度峰值及曲線下面積下降，但臨床意義不明顯，兩者合用無需調整劑量。

4.托特羅定可降低甲氧氯普氯普胺和西沙必利的胃動力作用。

5.未見托特羅定與複方口服避孕藥（左炔諾孕酮/炔雌醇）的相互作用。食物對托特羅定生物利用度的影響不明顯。