《手性季銨鹽參與的催化不對稱1,4-氰基加成反應研究》是依託北京理工大學，由陳甫雪擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：手性季銨鹽參與的催化不對稱1,4-氰基加成反應研究
- 依託單位：北京理工大學
- 項目負責人：陳甫雪
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
α,β-不飽和酮與氰基的不對稱1,4-共軛加成反應，是不對稱催化領域具有挑戰性的課題之一。其難點在於，針對低反應活性底物同時要求高的區域選擇性和高的對映選擇性，目前僅2008年1例正式報導。在文獻總結基礎上，申請者提出弱Lewis酸、螺環季銨鹽協同作用，初步解決了關鍵的區域選擇性問題；引入手性配體和結構新穎的手性季銨鹽，以30%收率和24%ee的對映選擇性得到β-氰基酮。本申請提出了手性配體及手性季銨鹽的結構修飾及其合成路線、以及最佳化不對稱催化反應條件的方案，預計可以獲得良好的收率和高的對映選擇性。本課題的實施有可能為具有神經抑制活性的pre Gabalin的合成提出一條新合成方法。該申請中所涉及的手性季銨鹽、催化劑組成體系及其適應的底物範圍均未見文獻報導。
結題摘要
當前，關於手性陰離子在不對稱催化反應中作用機制的討論存在兩種主要觀點。其一，以陰陽離子相互作用為基礎的離子對機理，其二，以List提出的Anion directed Asymmetric Catalysis（ADAC）概念。前者包括了手性陰離子輔助的過渡金屬催化，手性陰離子季銨鹽，手性Lewis鹼，手性Bronsted鹼等不對稱催化方法。與文獻不同的是，我們在研究不對稱1,4-氰基加成反應中發現了手性陰離子催化劑的第三種作用模型。根據對照實驗、非線性效應研究、D NMR跟蹤分析等實驗結果，表明手性磷酸根陰離子更可能是通過氫鍵與親核試劑HCN相互作用，進而在反應過渡態中決定親核試劑對烯酮雙鍵的對映面選擇性。因此，手性陰離子不再依賴於陽離子而獨自起到催化劑的作用。我們認為，這是對2009年由P. Walsh等提出的手性陰離子催化（Chiral Anion Catalysis）假設的實證。 在研究過程中，最初發現金剛烷基取代聯萘酚衍生的新穎磷酸鹽(20 mol%)可以催化三甲基矽氰(TMSCN)與查耳酮類底物發生1,4-氰基加成反應，獲得良好的收率和中等程度的對映選擇性約70%ee。進一步最佳化反應條件和機理分析，發現氰基試劑改為二苯甲酮氰醇後，催化劑的催化活性和對映選擇性都大大提高。以低至5 mol%催化劑，在80 oC的甲苯溶液中，攪拌反應1-2 h，20餘芳香烯酮底物完全轉化為相應的β-氰基酮，並獲得92-98% ee的對映選擇性。這是該反應中催化活性和對映選擇性最高的有機催化劑。 該不對稱催化反應成功的另外一個關鍵因素在於，本項目對區域選擇性的完美控制。最初催化量的CsF、Cs2CO3等弱鹼被發現能有效活化TMSCN，並在較高溫度下促使反應專一性地生成1,4-加成產物。催化劑、質子添加劑和較高反應溫度是區域選擇性的保障。一般而言，被活化的TMSCN既可以發生1,2-加成也可以發生1,4-加成反應。然而在較高反應溫度下，1,2-加成產物氰醇矽醚通過快速可逆平衡轉化為同樣快速但不可逆的熱動力學控制的1,4-加成反應，在質子添加劑如水存在時，生成區域選擇性1,4-加成產物。若以丙酮氰醇代替TMSCN，該反應能更加有效進行，且底物範圍還可順利地從芳香族、脂肪族烯酮擴展到不飽和酯等。
