《手性多靶點抗哮喘藥物分子設計合成與活性研究》是依託中山大學，由黎星術擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：手性多靶點抗哮喘藥物分子設計合成與活性研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黎星術
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
尋找靶向對病因、病理機制和疾病進展等因素起作用的多靶點藥物是當今藥物研究的重要趨勢之一。本課題在長期研究特羅類抗哮喘藥物高效不對稱合成的基礎上，鑒於哮喘的發病機制是以嗜酸性粒細胞（EOS）、肥大細胞和T細胞等多種炎性細胞參與的氣道慢性炎症的特點，在以計算機模擬藥物與靶標（如β2腎上腺素受體、磷酸二酯酶4等）間相互作用和虛擬篩選的基礎上，採用不對稱合成和催化領域新技術和方法，設計合成出一系列同時作用於多個靶點，具有手性β-氨基醇和抗炎藥效團結構的新型抗哮喘藥物分子。研究這些藥物分子對離體氣管的作用；對β2腎上腺素受體和β1腎上腺素受體的親和力和選擇性；對磷酸二酯酶4的抑制活性及對磷酸二酯酶4不同亞型的選擇性研究。探索其結構，包括藥效團和不同光學異構體對生物活性的影響，為進一步新藥研發打下堅實的基礎。
結題摘要
本課題鑒於哮喘和慢性阻塞性肺病的多因素髮病機制，單一靶點藥物很難達到預期的治療效果的特點，設計合成了5個系列共30餘個可作用於β2-腎上腺素受體和磷酸二酯酶4 （PDE4）的雙靶點候選藥物分子，並對這些候選藥物分子進行活性研究。實驗結果說明，其中4個系列化合物同時具有較好的β2-腎上腺素受體激動劑和（PDE4）抑制活性。例如，在β-氨基醇-噠嗪酮衍生物系列中，化合物22的β2-腎上腺素受體活性 pEC50高達10.0，對（PDE4）抑制活性（IC50 = 0.265 µM）也較對照藥物（R）-rolipram（IC50 = 0.5 µM）和達嗪酮（IC50 = 0.52 µM）為高. 研究還發現，分子中手性對活性影響較大，（R）-22表現出1000倍於 （S）-22的β2-腎上腺素受體活性。 在沙美特羅-羅福斯特，沙美特羅-達嗪酮系列中，所有雙靶點化合物表現出比對照藥物沙美特羅更好的激動活性和較好的（PDE4）抑制活性。其它兩個系列化合物也表現出有意義的雙靶點活性。但設計的β-氨基醇-吡唑酮衍生物系列雖有5個系列中最好的β2-腎上腺素受體活性，其（PDE4）抑制活性很低，其結構與活性關係有待進一步研究。本課題已在國際重要刊物發表相關研究論文21篇（標註國家自然科學基金資助）。國內重要刊物3篇，Sci收錄21篇，申請國家專利2篇，全國性會議論文8篇，另外已向國際刊物提交研究論文3篇。。
