恆德（注射用利培酮微球），適應症為用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性症狀（如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。可減輕與精神分裂症有關的情感症狀（如抑鬱、負罪感、焦慮）。
基本介紹
- 藥品名稱：恆德
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：其他抗精神病藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,生產企業,包裝企業,核准日期,
成份
活性成份：利培酮
化學名稱 ：3-[2-[4-(6-氟-1,2- 苯並異噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶並[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化學結構式：
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
輔料
注射用利培酮微球：7525 DL JN1（聚-（d, l）-丙交酯-連-－乙交酯）、無水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
專用溶劑：羧甲基纖維素鈉 40 mPa.s、氯化鈉、二水磷酸氫二鈉、聚山梨酯20、無水檸檬酸、氫氧化鈉、注射用水
化學名稱 ：3-[2-[4-(6-氟-1,2- 苯並異噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶並[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化學結構式：
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
輔料
注射用利培酮微球：7525 DL JN1（聚-（d, l）-丙交酯-連-－乙交酯）、無水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
專用溶劑：羧甲基纖維素鈉 40 mPa.s、氯化鈉、二水磷酸氫二鈉、聚山梨酯20、無水檸檬酸、氫氧化鈉、注射用水
性狀
注射用利培酮微球：白色至類白色粉末狀細粒。
專用溶劑：無色的澄明液體。
專用溶劑：無色的澄明液體。
適應症
用於治療急性和慢性精神分裂症以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性症狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性症狀（如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。可減輕與精神分裂症有關的情感症狀（如抑鬱、負罪感、焦慮）。
規格
（1）25mg（2）37.5mg（3）50mg
用法用量
應當使用附帶的注射用針頭，採用臀部深層肌肉注射的方法每2周注射1次本品。應當在左右兩側半臀交替注射。不得靜脈給藥。請參見使用和操作指南。
成人
推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5 mg或50 mg。75 mg的劑量並沒有臨床意義。不推薦劑量高於每2周50 mg。
在首次注射本品之後3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療（請參見藥代動力學部分）。
劑量上調的頻率不得超過每4周1次。在首次採用調整後的較高劑量注射後的3周之內，無法預測劑量調節的效果。
老年人
推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射本品之後3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療。
肝腎損害
未在肝腎損害的患者中進行過本品的研究。
如果肝腎損害的患者需要接受本品治療，建議在第1周以每日2次，每次0.5 mg的劑量開始利培酮口服。第2周時可以給予每日2次，每次1 mg或2 mg的劑量。如果至少可以耐受2 mg的口服劑量，則可以每2周注射1次25 mg本品治療。
兒童
尚未在低於18歲的兒童中開展過本品的研究。
成人
推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5 mg或50 mg。75 mg的劑量並沒有臨床意義。不推薦劑量高於每2周50 mg。
在首次注射本品之後3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療（請參見藥代動力學部分）。
劑量上調的頻率不得超過每4周1次。在首次採用調整後的較高劑量注射後的3周之內，無法預測劑量調節的效果。
老年人
推薦劑量為25 mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射本品之後3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療。
肝腎損害
未在肝腎損害的患者中進行過本品的研究。
如果肝腎損害的患者需要接受本品治療，建議在第1周以每日2次，每次0.5 mg的劑量開始利培酮口服。第2周時可以給予每日2次，每次1 mg或2 mg的劑量。如果至少可以耐受2 mg的口服劑量，則可以每2周注射1次25 mg本品治療。
兒童
尚未在低於18歲的兒童中開展過本品的研究。
不良反應
臨床試驗中，在本品的治療劑量範圍內，報告了下述與藥物有關的不良反應：
常見（＞1%）：
體重增加（1年以上增加2.7公斤）、抑鬱、疲乏和錐體外系症狀。在本品劑量達到50mg時，患者錐體外系症狀的發生率與安慰劑組相當。
不常見（＞0.1%）：
體重降低、緊張、睡眠障礙、淡漠、注意力受損、遲發性運動障礙、驚厥、惡性綜合徵、視覺異常、低血壓、昏厥、皮疹、瘙癢症、血管性水腫、外周水腫、注射部位反應。
高催乳素血症症狀，如：非產後泌乳、閉經、性功能異常、射精障礙、性慾減退和陽萎。
血液學檢查可見白細胞或血小板數量的增加或減少。在一些病人中，也有肝酶升高的報告。
除此之外，下述不良反應也見於口服利培酮：失眠、激越、焦慮、頭痛、便秘、腹痛、鼻炎、尿失禁、陰莖異常勃起、嗜睡、頭暈、消化不良、噁心／嘔吐、體溫調節異常、煩渴或抗利尿激素（SIADH）分泌異常所致的水中毒。在口服利培酮的患者中有腦血管不良事件的報導，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作（參見注意事項），罕見有血糖升高和原有糖尿病加重的報導。
上市後極罕見注射利培酮微球後出現視網膜動脈阻塞。在動靜脈吻合異常患者中有此類事件的報告。
上市後罕見利培酮患者出現良性垂體腺瘤。未檢測到二者有因果關係。
上市後極罕見利培酮相關的QT間期延長的報告。
常見（＞1%）：
體重增加（1年以上增加2.7公斤）、抑鬱、疲乏和錐體外系症狀。在本品劑量達到50mg時，患者錐體外系症狀的發生率與安慰劑組相當。
不常見（＞0.1%）：
體重降低、緊張、睡眠障礙、淡漠、注意力受損、遲發性運動障礙、驚厥、惡性綜合徵、視覺異常、低血壓、昏厥、皮疹、瘙癢症、血管性水腫、外周水腫、注射部位反應。
高催乳素血症症狀，如：非產後泌乳、閉經、性功能異常、射精障礙、性慾減退和陽萎。
血液學檢查可見白細胞或血小板數量的增加或減少。在一些病人中，也有肝酶升高的報告。
除此之外，下述不良反應也見於口服利培酮：失眠、激越、焦慮、頭痛、便秘、腹痛、鼻炎、尿失禁、陰莖異常勃起、嗜睡、頭暈、消化不良、噁心／嘔吐、體溫調節異常、煩渴或抗利尿激素（SIADH）分泌異常所致的水中毒。在口服利培酮的患者中有腦血管不良事件的報導，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作（參見注意事項），罕見有血糖升高和原有糖尿病加重的報導。
上市後極罕見注射利培酮微球後出現視網膜動脈阻塞。在動靜脈吻合異常患者中有此類事件的報告。
上市後罕見利培酮患者出現良性垂體腺瘤。未檢測到二者有因果關係。
上市後極罕見利培酮相關的QT間期延長的報告。
禁忌
禁用於已知對本品或本品中的任何成份過敏的患者。
注意事項
對於從未使用過利培酮的患者，建議在給予本品治療之前先確定對口服利培酮的耐受性。
老年痴呆患者
總死亡率
對包括本品在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗匯總分析結果顯示，非典型抗精神病藥物組老年痴呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用本品進行的安慰劑對照試驗中，本品組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0%和3.1%。死亡患者的平均年齡為86歲（範圍在67—100歲之間）。
與呋塞米合用
在對老年痴呆患者用本品進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合併用藥患者的死亡率高於單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3%（平均年齡89歲，範圍75—97歲）、3.1%（平均年齡84歲，範圍70—96歲）和4.1%（平均年齡80歲，範圍67—90歲）。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的現象。
儘管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現象，並且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合併給與利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮併合用其它利尿劑的患者中，並未出現以上死亡率增加的現象。由於脫水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以應儘量避免脫水的發生。
α-阻斷活性
由於利培酮具有α—阻斷活性，所以可能發生（體位性）低血壓，特別是在治療初期。對於已知患有心血管疾病的患者（例如：心衰、心肌梗塞、傳導異常、脫水、血容量降低或腦血管病），應當慎用。如果持續存在具有臨床意義的低血壓症狀，則應當評估本品治療的利弊，決定治療方案。
遲發性運動障礙／錐體外系症狀（TD／EPS）
具有多巴胺受體阻滯作用的藥物可以誘發遲發性運動障礙，它以有節律的不自主運動為特徵，尤以舌和／或面部為著。據報導，錐體外系症狀是遲發性運動障礙的危險因素。因為與傳統抗精神病藥物相比，利培酮誘發錐體外系症狀的可能性較小，所以相比於前者，利培酮誘發遲發性運動障礙的風險也較低。如果出現遲發性運動障礙的體徵和症狀，應該考慮終止所有的抗精神病藥物治療。
精神安定劑誘發的惡性綜合徵（NMS）
精神安定劑惡性綜合徵以體溫升高、肌肉僵硬、自主神經功能不穩定、意識改變和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特徵，據報導，精神安定劑惡性綜合徵與抗精神病藥物的使用有關。還可能出現肌紅蛋白尿症（橫紋肌溶解症）和急性腎衰。在這種情況下，應當停用包括利培酮在內的所有抗精神病藥物。在末次注射本品之後，血漿中的利培酮可以存在（至少）6周。
腦血管病不良事件（CAE）
在老年痴呆患者（平均年齡85歲，範圍73—97歲）的安慰劑對照研究中，發現口服利培酮組腦血管方面不良事件的發生率比較高，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作。
高血糖
罕見高血糖及原有糖尿病加重的報告。糖尿病患者及糖尿病高危人群服用本品時應進行適當的臨床監測。
給藥
給予本品時應謹慎，防止不慎將本品注入患者血管。
對駕駛及操作機器能力的影響
本品對需要警覺性的活動有所影響。因此，在了解到患者對該藥的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。
其它
對於路易氏小體性痴呆或帕金森氏病患者，在處方抗精神病藥（包括本品）時，應權衡利弊，因為這類藥物可能增加惡性綜合徵的風險。同時以上人群對抗精神病藥物的敏感度增加，除出現錐體外系症狀外還會出現混亂、遲鈍、體位不穩而經常跌倒。
已知傳統抗精神病藥可以降低癲癇發作的閾值。建議慎用於癲癇患者。
請置於兒童不易拿到處。
老年痴呆患者
總死亡率
對包括本品在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗匯總分析結果顯示，非典型抗精神病藥物組老年痴呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用本品進行的安慰劑對照試驗中，本品組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0%和3.1%。死亡患者的平均年齡為86歲（範圍在67—100歲之間）。
與呋塞米合用
在對老年痴呆患者用本品進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合併用藥患者的死亡率高於單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3%（平均年齡89歲，範圍75—97歲）、3.1%（平均年齡84歲，範圍70—96歲）和4.1%（平均年齡80歲，範圍67—90歲）。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和本品的患者死亡率增加的現象。
儘管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現象，並且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合併給與利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮併合用其它利尿劑的患者中，並未出現以上死亡率增加的現象。由於脫水是老年痴呆患者很重要的致死因素，所以應儘量避免脫水的發生。
α-阻斷活性
由於利培酮具有α—阻斷活性，所以可能發生（體位性）低血壓，特別是在治療初期。對於已知患有心血管疾病的患者（例如：心衰、心肌梗塞、傳導異常、脫水、血容量降低或腦血管病），應當慎用。如果持續存在具有臨床意義的低血壓症狀，則應當評估本品治療的利弊，決定治療方案。
遲發性運動障礙／錐體外系症狀（TD／EPS）
具有多巴胺受體阻滯作用的藥物可以誘發遲發性運動障礙，它以有節律的不自主運動為特徵，尤以舌和／或面部為著。據報導，錐體外系症狀是遲發性運動障礙的危險因素。因為與傳統抗精神病藥物相比，利培酮誘發錐體外系症狀的可能性較小，所以相比於前者，利培酮誘發遲發性運動障礙的風險也較低。如果出現遲發性運動障礙的體徵和症狀，應該考慮終止所有的抗精神病藥物治療。
精神安定劑誘發的惡性綜合徵（NMS）
精神安定劑惡性綜合徵以體溫升高、肌肉僵硬、自主神經功能不穩定、意識改變和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特徵，據報導，精神安定劑惡性綜合徵與抗精神病藥物的使用有關。還可能出現肌紅蛋白尿症（橫紋肌溶解症）和急性腎衰。在這種情況下，應當停用包括利培酮在內的所有抗精神病藥物。在末次注射本品之後，血漿中的利培酮可以存在（至少）6周。
腦血管病不良事件（CAE）
在老年痴呆患者（平均年齡85歲，範圍73—97歲）的安慰劑對照研究中，發現口服利培酮組腦血管方面不良事件的發生率比較高，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作。
高血糖
罕見高血糖及原有糖尿病加重的報告。糖尿病患者及糖尿病高危人群服用本品時應進行適當的臨床監測。
給藥
給予本品時應謹慎，防止不慎將本品注入患者血管。
對駕駛及操作機器能力的影響
本品對需要警覺性的活動有所影響。因此，在了解到患者對該藥的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。
其它
對於路易氏小體性痴呆或帕金森氏病患者，在處方抗精神病藥（包括本品）時，應權衡利弊，因為這類藥物可能增加惡性綜合徵的風險。同時以上人群對抗精神病藥物的敏感度增加，除出現錐體外系症狀外還會出現混亂、遲鈍、體位不穩而經常跌倒。
已知傳統抗精神病藥可以降低癲癇發作的閾值。建議慎用於癲癇患者。
請置於兒童不易拿到處。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
利培酮用於妊娠期婦女的安全性尚未得到確定。上市後用於妊娠末3個月的婦女時，觀察到新生兒出現可逆的錐體外系症狀。儘管在動物實驗中，利培酮沒有顯示出直接的生殖毒性，但是可見一些間接的催乳素和中樞神經系統介導的效應。在任何研究中均未見利培酮具有致畸作用。因此，只有在臨床收益大於風險的情況下，才可將本品用於妊娠期婦女。
哺乳
動物試驗表明，利培酮和9-羥利培酮會經動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明本品會經母乳排出，因此，服用本品的婦女不應哺乳。
利培酮用於妊娠期婦女的安全性尚未得到確定。上市後用於妊娠末3個月的婦女時，觀察到新生兒出現可逆的錐體外系症狀。儘管在動物實驗中，利培酮沒有顯示出直接的生殖毒性，但是可見一些間接的催乳素和中樞神經系統介導的效應。在任何研究中均未見利培酮具有致畸作用。因此，只有在臨床收益大於風險的情況下，才可將本品用於妊娠期婦女。
哺乳
動物試驗表明，利培酮和9-羥利培酮會經動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明本品會經母乳排出，因此，服用本品的婦女不應哺乳。
兒童用藥
請參見【用法用量】。
老年用藥
請參見【用法用量】。
藥物相互作用
與其它藥物和其它劑型的相互作用
尚無利培酮與其它藥物合併使用風險的系統評估。鑒於利培酮對中樞神經系統的作用，與其它作用於中樞神經系統的藥物合用時應當慎重。
利培酮可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激動劑的效應。
已知卡馬西平可以降低利培酮中抗精神病活性成份的血漿濃度。在其它肝酶誘導劑中也可見類似效應。若停用卡馬西平或其它肝酶誘導劑，則應重新評估利培酮的劑量，必要時減量。
托吡酯略微降低利培酮的生物利用度，對本品中的抗精神病活性成份無影響。因此，該相互作用基本上不具有臨床意義。
酚噻嗪類抗精神病藥、三環抗抑鬱藥和一些β—阻斷劑會增加本品的血藥濃度，但不增加其抗精神病活性成份的血藥濃度。阿米替林不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但對其抗精神病活性成份的影響很小。氟西汀和帕羅西汀（CYP2D6抑制劑）可增加本品的血藥濃度，但對其抗精神病活性成份血藥濃度的影響較小。當開始或停止與氟西汀或帕羅西汀合用時，醫生應重新確定本品的劑量。紅黴素（CYP3A4抑制劑）不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。膽鹼酯酶抑制劑加蘭他敏和donezepil對利培酮和抗精神病活性成份的藥代動力學參數無顯著影響。當和其它高度蛋白結合的藥物一起服用時，不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。
本品對鋰、丙戊酸鈉或地高辛的藥代動力學參數無顯著影響。
藥代動力學／藥效學互動作用
在任何考察療效和安全性的Ⅲ期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發現活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性症狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系症狀評定量表）評分變化之間存在關聯。
尚無利培酮與其它藥物合併使用風險的系統評估。鑒於利培酮對中樞神經系統的作用，與其它作用於中樞神經系統的藥物合用時應當慎重。
利培酮可能拮抗左旋多巴和其它多巴胺激動劑的效應。
已知卡馬西平可以降低利培酮中抗精神病活性成份的血漿濃度。在其它肝酶誘導劑中也可見類似效應。若停用卡馬西平或其它肝酶誘導劑，則應重新評估利培酮的劑量，必要時減量。
托吡酯略微降低利培酮的生物利用度，對本品中的抗精神病活性成份無影響。因此，該相互作用基本上不具有臨床意義。
酚噻嗪類抗精神病藥、三環抗抑鬱藥和一些β—阻斷劑會增加本品的血藥濃度，但不增加其抗精神病活性成份的血藥濃度。阿米替林不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。西咪替丁和雷尼替丁可增加利培酮的生物利用度，但對其抗精神病活性成份的影響很小。氟西汀和帕羅西汀（CYP2D6抑制劑）可增加本品的血藥濃度，但對其抗精神病活性成份血藥濃度的影響較小。當開始或停止與氟西汀或帕羅西汀合用時，醫生應重新確定本品的劑量。紅黴素（CYP3A4抑制劑）不影響利培酮或其抗精神病活性成份的藥代動力學參數。膽鹼酯酶抑制劑加蘭他敏和donezepil對利培酮和抗精神病活性成份的藥代動力學參數無顯著影響。當和其它高度蛋白結合的藥物一起服用時，不存在有臨床意義的血漿蛋白的相互置換。
本品對鋰、丙戊酸鈉或地高辛的藥代動力學參數無顯著影響。
藥代動力學／藥效學互動作用
在任何考察療效和安全性的Ⅲ期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發現活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性症狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系症狀評定量表）評分變化之間存在關聯。
藥物過量
與口服藥物相比，腸道外給藥導致過量的可能性較小，以下是與口服藥物有關的信息。
症狀
一般來說，所報導的過量時的症狀和體徵均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮靜、心動過速和低血壓、以及錐體外系症狀。曾有患者過量服用本品達360mg的報告，現有證據表明，本品安全範圍很寬。藥物過量時，罕見QT間期延長的報告。
急性過量時，可能是多種藥物導致的結果。
治療
過量解救時，應維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，並應立即進行心血管監測，其中包括連續的心電圖監測，以發現可能出現的心律失常。本品無特定的解救藥。因此，應採用適當的支持療法。對低血壓及循環衰竭可採用靜脈輸液，或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。一旦出現嚴重的錐體外系症狀時，則應給予抗膽鹼藥，在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。
症狀
一般來說，所報導的過量時的症狀和體徵均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮靜、心動過速和低血壓、以及錐體外系症狀。曾有患者過量服用本品達360mg的報告，現有證據表明，本品安全範圍很寬。藥物過量時，罕見QT間期延長的報告。
急性過量時，可能是多種藥物導致的結果。
治療
過量解救時，應維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，並應立即進行心血管監測，其中包括連續的心電圖監測，以發現可能出現的心律失常。本品無特定的解救藥。因此，應採用適當的支持療法。對低血壓及循環衰竭可採用靜脈輸液，或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正。一旦出現嚴重的錐體外系症狀時，則應給予抗膽鹼藥，在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。
臨床試驗
在符合DSM-IV精神分裂症診斷標準的成年住院和門診患者中進行了一項為期12周的安慰劑對照試驗，以確定本品（25 mg和50 mg）治療精神病性障礙（精神分裂症/分裂情感障礙）的有效性。
在穩定期精神分裂症患者中開展的一項為期12周的對照試驗顯示，本品與口服片劑一樣有效。另外一項為期50周的長期開放研究中，觀察了本品的安全性和療效，患者為符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感障礙診斷標準的穩定期住院和門診病人。研究發現，隨著時間的延長，本品仍能維持其良好的療效。安全性資料請參見安全性部分。
圖1. 精神分裂症患者的PANSS總分均值（LOCF）
圖2. 50周開放試驗中，與基線相比，所有劑量組PANSS總分差值的均值
在穩定期精神分裂症患者中開展的一項為期12周的對照試驗顯示，本品與口服片劑一樣有效。另外一項為期50周的長期開放研究中，觀察了本品的安全性和療效，患者為符合DSM-IV精神分裂症或分裂情感障礙診斷標準的穩定期住院和門診病人。研究發現，隨著時間的延長，本品仍能維持其良好的療效。安全性資料請參見安全性部分。
圖1. 精神分裂症患者的PANSS總分均值（LOCF）
圖2. 50周開放試驗中，與基線相比，所有劑量組PANSS總分差值的均值
藥理毒理
藥理作用
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT1c，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對D1及氟哌丁苯敏感的δ受體親和力弱，對M受體或β1及β2受體沒有親和作用。
與其它治療精神分裂症的藥物一樣，利培酮治療精神分裂症的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D2受體及5HT2受體拮抗聯合效應的結果。對D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。
毒理研究
遺傳毒性：Ames逆向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修複試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發現利培酮有潛在致突變性。此外，在本品的體外Ames試驗中也未發現致突變性。
生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，為人最大推薦劑量的0.16-4.9倍）降低交配次數，但不影響生育力。該影響只發生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖性試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮劑量為0.31-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，為人最大推薦劑量的1.0-16.2倍）時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關性降低。停藥後，血清睪酮水平及精子參數可部分恢復，但仍處於低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。
在SD及Wistar大鼠和紐西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為0.63-10 mg/kg - 0.31-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。與對照組比較，未觀察到畸形發生率增加。劑量在0.16-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量0.16-4.9倍）時，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由於對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母鼠的影響造成。
沒有觀察到引發大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項圍產期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，人最大推薦劑量的2.4倍）時，大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、與母鼠給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關的幼仔出生第1天死亡增加，無論幼仔是否交叉撫養。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。這些作用均在5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，人最大推薦劑量的4.9倍）劑量組中觀察到。
利培酮可通過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。動物研究顯示，利培酮可經乳汁分泌。
致癌性：
經口給藥：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10 mg/kg（以mg/kg計，分別為人最大推薦口服劑量（16 mg/日）的2.4、9.4、37.5倍 ；以mg/m[sup]2[/sup]計，小鼠劑量分別為人最大推薦劑量的0.2、0.75、3倍，大鼠劑量分別為0.4、1.5、6倍），給藥周期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。
肌肉注射給藥：大鼠肌肉注射給予利培酮微球5或40 mg/kg，每2周給藥1次，連續24個月，按mg/m[sup]2[/sup]計，分別相當於人最大推薦劑量（50 mg）的1倍和8倍，AUC分別相當於人最大推薦劑量時AUC的0.3和2倍。高劑量組可見垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤、腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤發生率顯著升高，低、高劑量組雄性動物的乳腺腺癌發生率明顯升高，高劑量組雄性動物的腎小管腺瘤與腺癌發生率明顯升高。
D2受體拮抗劑可使嚙齒類動物催乳素水平升高。在經口給予利培酮致癌性試驗中沒有測定血清催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測定結果顯示，與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分別升高達6倍和1.5倍，並呈劑量依賴性。其它抗精神病藥物長期給藥時，在嚙齒類中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加，並認為是由催乳素介導。在嚙齒類上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不清楚。
利培酮的微球載體對於瘤形成的發生率沒有影響。注射部位的腫瘤發生率沒有增加。
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT1c，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對D1及氟哌丁苯敏感的δ受體親和力弱，對M受體或β1及β2受體沒有親和作用。
與其它治療精神分裂症的藥物一樣，利培酮治療精神分裂症的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D2受體及5HT2受體拮抗聯合效應的結果。對D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。
毒理研究
遺傳毒性：Ames逆向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修複試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發現利培酮有潛在致突變性。此外，在本品的體外Ames試驗中也未發現致突變性。
生殖毒性：在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，為人最大推薦劑量的0.16-4.9倍）降低交配次數，但不影響生育力。該影響只發生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖性試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮劑量為0.31-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，為人最大推薦劑量的1.0-16.2倍）時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關性降低。停藥後，血清睪酮水平及精子參數可部分恢復，但仍處於低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。
在SD及Wistar大鼠和紐西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為0.63-10 mg/kg - 0.31-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。與對照組比較，未觀察到畸形發生率增加。劑量在0.16-5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，分別為人最大推薦劑量0.16-4.9倍）時，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由於對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母鼠的影響造成。
沒有觀察到引發大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項圍產期生殖毒性研究中，2.5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，人最大推薦劑量的2.4倍）時，大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、與母鼠給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關的幼仔出生第1天死亡增加，無論幼仔是否交叉撫養。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。這些作用均在5 mg/kg（以mg/m[sup]2[/sup]計，人最大推薦劑量的4.9倍）劑量組中觀察到。
利培酮可通過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。動物研究顯示，利培酮可經乳汁分泌。
致癌性：
經口給藥：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10 mg/kg（以mg/kg計，分別為人最大推薦口服劑量（16 mg/日）的2.4、9.4、37.5倍 ；以mg/m[sup]2[/sup]計，小鼠劑量分別為人最大推薦劑量的0.2、0.75、3倍，大鼠劑量分別為0.4、1.5、6倍），給藥周期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。
肌肉注射給藥：大鼠肌肉注射給予利培酮微球5或40 mg/kg，每2周給藥1次，連續24個月，按mg/m[sup]2[/sup]計，分別相當於人最大推薦劑量（50 mg）的1倍和8倍，AUC分別相當於人最大推薦劑量時AUC的0.3和2倍。高劑量組可見垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤、腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤發生率顯著升高，低、高劑量組雄性動物的乳腺腺癌發生率明顯升高，高劑量組雄性動物的腎小管腺瘤與腺癌發生率明顯升高。
D2受體拮抗劑可使嚙齒類動物催乳素水平升高。在經口給予利培酮致癌性試驗中沒有測定血清催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測定結果顯示，與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分別升高達6倍和1.5倍，並呈劑量依賴性。其它抗精神病藥物長期給藥時，在嚙齒類中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加，並認為是由催乳素介導。在嚙齒類上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不清楚。
利培酮的微球載體對於瘤形成的發生率沒有影響。注射部位的腫瘤發生率沒有增加。
藥代動力學
利培酮經CYP 2D6酶代謝為與利培酮具有相似藥理學活性的9-羥利培酮。利培酮加9-羥利培酮構成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一條代謝途徑為N-脫烷基作用。
注射本品之後，利培酮的一般特性：
單次肌肉注射本品後，藥物的釋放特點是：先出現一個小的初始釋放（[1％的劑量），隨後是一個為期3周的遲滯期。注射後，藥物的主要釋放始於3周以後，持續至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射本品後的最初3周補充口服抗精神病藥物治療（見給藥方法）。
根據藥物的釋放特點確定具體的給藥方法，則可以維持有效的血漿治療濃度。末次注射本品後，血漿濃度可以維持於治療水平達4-6周。末次注射後大約7-8周，消除相結束。
本品中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容積為1-2 L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸糖蛋白結合。利培酮的血漿蛋白結合率為90％，活性代謝產物9-羥利培酮為77％。
在CYP 2D6的快代謝者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分別為5.0 L/h和13.7 L/h，而慢代謝者的清除率分別為3.2 L/h和3.3 L/h。
若每2周重複注射一次25 mg或50 mg的本品，則活性抗精神病成份的谷濃度和峰濃度的中位數分別波動於9.9-19.2 ng/mL和17.9-45.5 ng/mL之間。在25 - 50 mg的劑量範圍內，若每2周注射一次，則利培酮的藥代動力學呈線性。在每2周注射25 - 50 mg的長期用藥患者中，未見利培酮的蓄積現象。
藥代動力學/藥效學相互作用
在任何考察療效和安全性的III期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發現抗精神病活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性症狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系症狀評定量表）評分變化之間存在關聯。
注射本品之後，利培酮的一般特性：
單次肌肉注射本品後，藥物的釋放特點是：先出現一個小的初始釋放（[1％的劑量），隨後是一個為期3周的遲滯期。注射後，藥物的主要釋放始於3周以後，持續至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射本品後的最初3周補充口服抗精神病藥物治療（見給藥方法）。
根據藥物的釋放特點確定具體的給藥方法，則可以維持有效的血漿治療濃度。末次注射本品後，血漿濃度可以維持於治療水平達4-6周。末次注射後大約7-8周，消除相結束。
本品中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容積為1-2 L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸糖蛋白結合。利培酮的血漿蛋白結合率為90％，活性代謝產物9-羥利培酮為77％。
在CYP 2D6的快代謝者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分別為5.0 L/h和13.7 L/h，而慢代謝者的清除率分別為3.2 L/h和3.3 L/h。
若每2周重複注射一次25 mg或50 mg的本品，則活性抗精神病成份的谷濃度和峰濃度的中位數分別波動於9.9-19.2 ng/mL和17.9-45.5 ng/mL之間。在25 - 50 mg的劑量範圍內，若每2周注射一次，則利培酮的藥代動力學呈線性。在每2周注射25 - 50 mg的長期用藥患者中，未見利培酮的蓄積現象。
藥代動力學/藥效學相互作用
在任何考察療效和安全性的III期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發現抗精神病活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性症狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系症狀評定量表）評分變化之間存在關聯。
貯藏
2～８℃保存。
包裝
藥用玻璃瓶：1瓶/盒。
藥盒內包括：
- 1瓶注射用利培酮微球.
- 預先加注注射用利培酮微球專用溶劑的注射器1個。
- 2個配液用針頭，1個注射用針頭
藥盒內包括：
- 1瓶注射用利培酮微球.
- 預先加注注射用利培酮微球專用溶劑的注射器1個。
- 2個配液用針頭，1個注射用針頭
有效期
36個月。
配液後的效期：化學和物理穩定性可以在25℃條件下保持24小時，從微生物學的角度看，產品在配液之後必須立即使用。如不立即使用，則藥物使用者應當對使用前的儲存條件負責，正常情況下不應在25℃條件下放置6小時以上。，除非配液過程嚴格無菌操作。
配液後的效期：化學和物理穩定性可以在25℃條件下保持24小時，從微生物學的角度看，產品在配液之後必須立即使用。如不立即使用，則藥物使用者應當對使用前的儲存條件負責，正常情況下不應在25℃條件下放置6小時以上。，除非配液過程嚴格無菌操作。
執行標準
JX20030327
生產企業
Alkermes Controlled Therapeutics II
包裝企業
Cilag AG
核准日期
2007年02月20日
