2005年初，荷蘭學者Bongartz等針對心力衰竭合併慢性腎功能不全發病率顯著增加，兩種疾病共存時預後顯著惡化的臨床及病理生理學改變的特點，首次提出了“嚴重心腎綜合徵”(severe cardiorenal syndrome, SCRS)的概念，也稱心腎綜合徵(Cardiorenal Syndrome, CRS)。
基本介紹
- 別稱：嚴重心腎綜合徵
- 英文名稱：Cardiorenal Syndrome, CRS
- 常見發病部位：心臟，腎臟
- 常見病因：慢性腎功能不全
定義,類型,發病現狀,發病機制,生物標記物,治療,血液透析,血管加壓素,腺苷拮抗劑,
定義
2005年初，荷蘭學者Bongartz等針對心力衰竭合併慢性腎功能不全發病率顯著增加，兩種疾病共存時預後顯著惡化的臨床及病理生理學改變的特點，首次提出了“嚴重心腎綜合徵”(severe cardiorenal syndrome, SCRS)的概念，也稱心腎綜合徵(Cardiorenal Syndrome, CRS)。最初對於CRS的定義僅包括由於嚴重慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）導致的慢性腎功能不全。但由於CRS包括不同的臨床急慢性心臟或腎臟功能衰竭，無論心臟還是腎臟作為原發性受損器官均可通過不同的機制影響另一器官的功能，2008年歐洲多國學者對CRS的定義作了進一步細化，共分為5個亞型，便於臨床醫師掌握。
類型
I型CRS:
I型CRS的特點是心功能的急劇惡化，引起急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）。急性心力衰竭（HF）或急劇惡化的CHF使心臟排血量急劇降低引起腎動脈灌注不足，靜脈壓力增加，腎小球濾過率降低，導致AKI。左心室收縮功能異常患者更易於發生AKI，如心源性休克患者70%以上伴有AKI。 在I型CRS，大劑量利尿劑的使用、造影劑誘發的AKI，或血管緊張素轉換酶抑制劑降低GFR等均可能成為I型CRS的誘發因素。早期診斷AKI是治療 I型CRS的關鍵。一旦血清肌酐水平升高，說明AKI已存在。探討早期AKI的生物標記物是近年的研究熱點。
II型CRS（慢性CRS）
II型CRS的特點是慢性心臟功能不全使CKD進行性惡化，從而影響患者預後和延長住院時間。在慢性HF患者中II型CRS率發生約為25%。即使eGFR僅有輕度下降也顯著增加患者病死率，表明血管病變的嚴重性，年齡、高血壓、糖尿病和急性冠脈綜合徵是II型CRS的獨立危險因素。利尿劑相關性低血容量，或藥物誘發的低血壓等均為腎功能惡化的影響因素。
III型CRS（急性腎-心綜合徵）
由於腎臟功能急性惡化（急性腎缺血，或急性腎小球腎炎）導致的急性心力衰竭。III型CRS較I型CRS的發生率明顯為少，可能與臨床關注不夠和系統研究較少有關。有研究發現，近9%患者住院期間發生AKI，ICU中則達35%以上。III型CRS中的特殊類型是雙側腎動脈狹窄（或孤立腎的單側腎動脈狹窄）患者易於發生急性或失代償性心衰，其機制與RAAS的過度激活有關。
IV型CRS（慢性腎-心綜合徵）
IV型CRS是慢性原發性腎臟疾病造成心臟功能減退、左心室肥厚、舒張功能減退和/或不良心血管事件增加。根據GFR和腎臟疾病的嚴重程度將CKD分為5期，50% CKD 5期患者死於心血管疾病。來自社區的研究顯示，即使是輕中度CKD（1-3期）患者心血管疾病的患病率和病死率均明顯增高，即腎臟功能與不良心血管事件呈顯著的負相關性。
V型CRS（繼發性CRS）
V型CRS為急性或慢性全身性疾病所致的心腎功能不全。誘發疾病包括：敗血症、糖尿病、澱粉樣變、紅斑狼瘡和類癌樣變。最為常見的是嚴重的急性敗血症，同時影響腎臟和心臟，誘發AKI和心功能受損。雖然此型CRS常有多器官功能衰竭，病死率增加，但相關的臨床資料有限。
發病現狀
臨床研究顯示，CHF患者中CKD和腎功能不全十分普遍，CHF發病率與GFR呈顯著負相關，並且腎功能不全在一定程度上決定著CHF患者的預後。SOLVD(the Studies of Left Ventricular Dysfunction) 試驗中，1/3的中度CHF患者估算的腎小球濾過率(eGFR)小於60 ml/min·1.73 m2, PRIME-Ⅱ(the Second Prospective Randomized study of Ibopamine on Mortality and Efficacy)試驗中近一半患者存在腎功能不全，並且腎功能不全患者死亡危險顯著增加。當血肌酐比基線水平上升0.3mg/dl以上時，CHF患者住院時間明顯延長，且出院後6個月內死亡危險增加67%。ADHERE (Acute Decompensated Heart Failure National Registry)是美國HF患者的資料庫，105388例需要住院的HF患者中30%合併CKD，20%和9%血清肌酐水平分別>2.0mg/dl、3.0mg/dl, 5%正在接受血液淨化治療。CHF患者腎功能受損時病死率明顯增高。血清肌酐水平增高0.5mg/dl，死亡危險增加15%，eGFR下降10ml/ min·1.73 m2， 死亡風險增加7%。即使僅有輕度的腎功能減退，也是獨立的、新增的心血管危險因素，伴隨著心血管危險的顯著增加和病死率升高。
另一方面，在美國100萬醫療保險者中，當慢性腎功能衰竭（chronic renal failure, CRF）與CHF共存時，死亡率和透析率分別增加50%~100%。11912男性退伍軍人高血壓治療研究，經過最少13.9年的隨訪，結果提示CHF是需要透析的最有力的預報因子。多因素分析顯示，CHF時透析的危險比增大至正常人的5.39倍，而糖尿病和黑人也僅為1.9和2.16倍，終末期腎病患者中有43.6%死於心血管疾病。同普通人群相比，慢性腎功能不全患者的心血管死亡增加10~20倍。流行病學調查也顯示，終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）患者左心室肥厚和冠心病的發生率分別為75%和40%，約一半終末期腎病患者在透析開始後的兩年內發生心肌梗死，有很高的病死率。
另一方面，在美國100萬醫療保險者中，當慢性腎功能衰竭（chronic renal failure, CRF）與CHF共存時，死亡率和透析率分別增加50%~100%。11912男性退伍軍人高血壓治療研究，經過最少13.9年的隨訪，結果提示CHF是需要透析的最有力的預報因子。多因素分析顯示，CHF時透析的危險比增大至正常人的5.39倍，而糖尿病和黑人也僅為1.9和2.16倍，終末期腎病患者中有43.6%死於心血管疾病。同普通人群相比，慢性腎功能不全患者的心血管死亡增加10~20倍。流行病學調查也顯示，終末期腎病（end stage renal disease, ESRD）患者左心室肥厚和冠心病的發生率分別為75%和40%，約一半終末期腎病患者在透析開始後的兩年內發生心肌梗死，有很高的病死率。
發病機制
主要為心腎間相互調控與相互作用 。
研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），一氧化氮(NO)/反應性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的平衡、炎症、交感神經系統(sympathetic nervous system，SNS)間的平衡，是心腎相互作用中重要的調控因子。心腎互動聯繫因素中的一個因素髮生紊亂，勢必引起循環連鎖反應，導致其它因素紊亂(對抗或協作)，最終引起心臟和腎臟功能的惡化和結構破壞。
生物標記物
早期發現和診斷心臟和腎臟中某一器官的功能不全，採取及時和有效的防治措施可能延緩或避免心腎綜合徵的發生。臨床診斷依賴於患者充血性心力衰竭的症狀或血清肌酐水平升高，但常已為時過晚。血清生物標記物可能提供早期診斷和干預的機會。
理想的生物標記物應當易於測定，具有較好的敏感性、特異性、定量和判斷預後價值。心血管醫師臨床常用的血清肌鈣蛋白測定對無論是否伴有腎功能不全的急性冠脈綜合徵患者具有評估預後的價值。測定腦利鈉肽（BNP）水平可用於急性心力衰竭的臨床診斷，並可判斷預後。多項臨床試驗顯示，在CKD患者BNP水平與其心血管病死率、總死亡率和腎臟疾病的進展顯著相關。
關於腎臟的生物標記物，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, NGAL)是發現最早期AKI的標記物，存在於血液和尿液中。近期研究發現，在心臟手術伴發AKI的兒童血清和尿液的NGAL水平明顯增高，而肌酐水平升高需要在48~72 小時後。NGAL也可作為造影劑引發的AKI和ICU重症患者AKI的監測，在早期診斷和早期干預治療方面具有重要意義。
胱抑素C（Cystatin C）較血清肌酐更早期發現腎小球功能異常，主要在於血清胱氨素C水平不受年齡，性別、種族和肌肉容積的影響。在心臟手術引發的AKI患者中比較胱抑素C與NGAL的診斷意義，雖然NGAL在時間點上較胱抑素C升高更早，但2項標記物均可在12小時發現AKI。如果聯合套用，可以發現腎臟結構和功能的早期損傷。
腎臟損傷分子1（kidney injury molecule 1）是缺血或腎毒性損傷近曲小管後在尿液中測到的蛋白質，對缺血性AKI更為特異。與NGAL聯合套用的敏感性很高，是早期AKI的重要標記物。
理想的生物標記物應當易於測定，具有較好的敏感性、特異性、定量和判斷預後價值。心血管醫師臨床常用的血清肌鈣蛋白測定對無論是否伴有腎功能不全的急性冠脈綜合徵患者具有評估預後的價值。測定腦利鈉肽（BNP）水平可用於急性心力衰竭的臨床診斷，並可判斷預後。多項臨床試驗顯示，在CKD患者BNP水平與其心血管病死率、總死亡率和腎臟疾病的進展顯著相關。
關於腎臟的生物標記物，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin, NGAL)是發現最早期AKI的標記物，存在於血液和尿液中。近期研究發現，在心臟手術伴發AKI的兒童血清和尿液的NGAL水平明顯增高，而肌酐水平升高需要在48~72 小時後。NGAL也可作為造影劑引發的AKI和ICU重症患者AKI的監測，在早期診斷和早期干預治療方面具有重要意義。
胱抑素C（Cystatin C）較血清肌酐更早期發現腎小球功能異常，主要在於血清胱氨素C水平不受年齡，性別、種族和肌肉容積的影響。在心臟手術引發的AKI患者中比較胱抑素C與NGAL的診斷意義，雖然NGAL在時間點上較胱抑素C升高更早，但2項標記物均可在12小時發現AKI。如果聯合套用，可以發現腎臟結構和功能的早期損傷。
腎臟損傷分子1（kidney injury molecule 1）是缺血或腎毒性損傷近曲小管後在尿液中測到的蛋白質，對缺血性AKI更為特異。與NGAL聯合套用的敏感性很高，是早期AKI的重要標記物。
治療
加強CHF的預防和治療是預防心腎綜合徵發生的根本措施。大多數心腎綜合徵患者處於心力衰竭的終末期，臨床處理非常棘手。
利尿劑
心腎綜合徵治療中一個主要爭議是利尿劑的使用。由於利尿劑抵抗和並存的腎功能不全而使用大劑量利尿劑，是CHF患者預後較差的結果而不是原因。目前有學者認為，大劑量持續靜脈點滴袢利尿劑或與噻嗪類利尿劑合用可以增強利尿效果和安全性，與正性肌力藥物，如多巴胺等合用也可增加利尿作用。但在臨床套用中，袢利尿劑或與噻嗪類利尿劑合用需要特別注意監測不良反應，如低血鉀、腎功能惡化或脫水。一旦臨床狀況改善則不建議長期聯合治療。臨床上抗醛固酮利尿劑的套用還遠遠不足。
β受體阻滯劑
目前尚無在伴有腎功能不全的CHF中套用β受體阻滯劑的大型臨床試驗。有研究提示對於肌酐水平大於210umol/L的心肌梗死後CHF患者，β受體阻滯劑也可延長其生存時間。有學者認為，β受體阻滯劑一般不會加速腎功能的惡化。
腎素-血管緊張素-醛固酮系統拮抗劑
血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI） 降壓的同時，有逆轉左室肥厚，改善左室功能，減少糖尿病蛋白尿作用，在一定程度上阻斷或延緩心力衰竭的進程和腎功惡化。但同樣面臨臨床問題：ACEI 可能導致GFR急性下降並血肌酐水平上升，約15%～30%重度心力衰竭患者套用ACEI後出現血肌酐顯著升高(>0.5mg/dl)。應避免非甾體類抗炎藥與ACEI合用，並應注意檢測血鉀水平。只要患者不是腎功能進行性惡化，無高鉀血症，即使肌酐水平輕度升高，應使用ACEI或ARB。在腎功能不全時，螺內酯引起高鉀血症的危險性增加，限制了其在嚴重腎功能不全中的套用。
重組人類促紅細胞生成素（Rh-EPO）
Rh-EPO增加循環血紅細胞生成，增加組織中灌注的氧數量，可在一定程度上影響CHF和腎功能不全組織重塑和纖維化進程，改善心力衰竭患者的活動耐力。EPO還表現出抗氧化、抗細胞凋亡、調節炎症反應、減輕心腎組織損傷和促血管新生等多方面的骨髓造血以外的功能。使用EPO將血紅蛋白從低於10g/dL升高到12g/dL時，顯著降低心腎聯合損害患者的發病率，改善生存時間和生存質量。因此，有學者認為，對於心力衰竭合併慢性腎功能不全的患者，在標準抗心力衰竭和抗慢性腎功能不全治療的基礎上，無論其是否合併顯著貧血，只要血紅蛋白低於12克，均可給予EPO治療，平均劑量為10000單位/周，血紅蛋白目標值13.5g/dl。
然而，目前關於心腎綜合徵患者的理想血紅蛋白水平還缺乏統一認識，對刺激骨髓紅系增生或補充原料糾正貧血是否具有同樣的器官保護作用等，還有待於進一步研究來回答。
然而，目前關於心腎綜合徵患者的理想血紅蛋白水平還缺乏統一認識，對刺激骨髓紅系增生或補充原料糾正貧血是否具有同樣的器官保護作用等，還有待於進一步研究來回答。
Nesiritide
近年來，有可能保護或改善CHF患者腎功能的藥物——腦利鈉肽備受關注。中等規模的對照研究顯示，Nesiritide用於CHF患者，除可以擴張血管、降低血壓和心室充盈壓、增加心輸出量外，還有排鈉和利尿作用，安全性尚好。也有學者認為，Nesiritide對心腎綜合徵患者GFR、腎血流量、尿量和尿鈉分泌與安慰劑相比無顯性差異。一項薈萃分析結果顯示，在急性心衰患者使用不同劑量的Nesiritide（0.01ug/kg/ml~0.03ug/kg/ml）有增加腎功能惡化的風險。但近期一項研究採用對血壓無影響的小劑量Nesiritide（0.005ug/kg/ml或0.0025ug/kg/ml），患者耐受性良好，收縮壓無明顯下降，並且腎功能有所改善。小劑量Nesiritide治療CHF可能具有腎臟保護作用。目前正在進行的FUSION-II(Follow-Up Serial Infusions of Nesiritide-II)試驗將驗證Nesiritide可否改善心腎綜合徵患者的腎功能。
血液透析
當傳統的藥物治療方法無效, 或患者對利尿劑無反應時, 超濾是一種機械方式通過半透膜直接從血漿中去除機體多餘水分的有效方法。超濾技術發展至今日益成熟和完善，包括單純間斷超濾、連續緩慢超濾和連續靜-靜脈血液濾過等。單純間斷超濾可在短期內清除大量水分，常用於治療急性肺水腫，或中重度CHF。許多患者在間斷超濾脫水後恢復對利尿劑的反應。但超濾過快可導致患者血流動力學的不穩定。緩慢連續超濾通常用於為頑固性水腫而不伴有急性腎衰的患者，連續治療數日可明顯改善血流動力學，減輕前負荷，提高心肌收縮力。主要的不良反應為低血壓、電解質紊亂等。
血管加壓素
血管加壓素由垂體後葉分泌，主要功能是血管收縮和通過作用於腎小管的水通道增加水分的重吸收，選擇性阻滯腎臟血管加壓素受體可減少腎臟對水分的重吸收。選擇性腎臟血管加壓素受體拮抗劑tolvaptan可有效清除體內多餘的水分，在低鈉血症患者提高血鈉水平。在ACTIV（Acute and Chronic Therapeutic Impact of a Vasopressin Antagonist）試驗中，急性HF患者接受tolvaptan 24小時後體重較安慰劑組和標準治療組明顯減輕，尿量增加，血鈉水平輕度升高。其後EVEREST(Efficacy of Vasopressin Antagonist in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan)試驗納入更多急性HF患者，結果證實早期使用tolvaptan可憎強腎臟的利尿反應，明顯減輕體重，但長期預後與安慰劑組比較無顯著差別。因此長期療效尚不肯定。
腺苷拮抗劑
腺苷拮抗劑作用於活化的腺苷（A1）受體，促進利尿。在腎功能受損患者腺苷釋放增加，與其受體結合後使腎臟進球小動脈收縮，減少腎血流量，促使腎小管增加對鈉的重吸收。已有的腺苷拮抗劑（BG9719）可改善腎血流量，增加尿鈉排出。在一項對急性HF伴容量過度負荷患者的研究中，BG9719與利尿劑合用明顯增加尿量。對速尿引起腎功能減退的患者，BG9719除可增強速尿的利尿作用，還可保護腎功能。目前正在進行的大規模臨床試驗評價腺苷拮抗劑的安全性和有效性，以進一步確定對腎功能的保護作用和心血管終點事件的可能益處。
目前國際上對心腎綜合徵日趨關注。2004年8月美國國立衛生研究院心肺血液研究所已成立了研究CHF中心臟和腎臟之間相互關係的工作小組。今後的研究將進一步關註：心腎綜合徵的發生機制，現有藥物在心腎綜合徵中的套用策略，以及開發新型治療藥物等。目前如何保護和改善CHF患者的腎功能仍是一個難題。
